在大多数情况下,PNAR是一种退行性疾病,因此常常在有各种合并症的老年患者中诊断｡主动脉瓣反流(AorticRegurgitation,AR)患者症状往往出现在疾病的晚期,由于左心室过度容量超负荷,逐渐出现左心室扩张和收缩功能障碍,常合并主动脉瓣环和升主动脉扩张[1-4]｡外科主动脉瓣置换术仍然是重度主动脉瓣反流治疗的金标准[5,6]｡然而,对于高手术风险或有手术禁忌的AR患者,经导管主动脉瓣置换术无疑是一种极具吸引力的替代治疗方案,但AR特殊的解剖结构使其行TAVR时面临各种挑战,包括瓣环水平缺乏钙化导致瓣环及瓣叶弹性大,瓣膜尺寸难以确定,缺乏钙化锚定点及术中钙化定位标记,以及继发于主动脉瓣反流的每搏输出量增加,使瓣膜装置展开时比主动脉瓣狭窄患者更不稳定｡与新一代经导管瓣膜(TranscatheterHeartVavle,THV)相比,AR应用第一代经导管瓣膜行TAVR治疗术后瓣周漏､瓣膜移位(需要使用第二枚瓣膜行瓣中瓣治疗)或瓣环破裂的风险显著增高,导致其死亡率更高､手术成功率更低｡近期,在AR患者中,使用专用适应症内经导管瓣膜器械进行TAVR的早期研究显示了其安全性和有效性[7],无疑将在未来为越来越多手术风险过高的单纯自体主动脉瓣反流患者提供治疗选择｡

一､AR的流行病学

随着人口老龄化进程加剧,退行性心脏瓣膜病逐年增加,2003年欧洲瓣膜性心脏病调查显示,单纯原生主动脉瓣反流是继主动脉瓣狭窄和二尖瓣反流之后第三常见的瓣膜性心脏病(ValvularHeartDisease,VHD),占VHD的13.3%[8],2017年欧洲观察性研究计划瓣膜性心脏病Ⅱ调查也显示,重度单纯AR占重度VHD的5.3%[9]｡

与西方国家不同,我国的主动脉瓣反流患者可能较主动脉瓣狭窄患者发病率更高,复旦大学附属中山医院一项基于超声心动图数据库资料显示[10],在315884例数据中,年龄65~74岁的49995例和年龄≥75岁的34671例纳入分析,两组中AR的检出率均远高于AS(65~74岁组为2.12%vs0.75%,≥75岁组为2.85%vs0.89%,P均<0.01)｡2021年一项全国抽样调查显示我国最常见的瓣膜性心脏病是主动脉瓣反流(1.2%)[11],其次是二尖瓣反流(1.1%)､三尖瓣反流(0.8%)和二尖瓣狭窄(0.8%)｡China-DVD的研究(NCT02865798)也显示,在中国就医人群中,AR的检出率比AS高,单个瓣膜病变中,主动脉瓣反流占10.6%,主动脉瓣狭窄占5.1%,主动脉瓣反流发病率远高于主动脉瓣狭窄[12]｡总之以上数据显示,欧美国家AS较AR发病率高,而我国AR较AS发病率高｡

二､AR治疗困境

AR在大多数情况下是一种退行性疾病[12],因此常在合并有多种合并症的老年患者中检出｡严重的AR可耐受数年,症状往往出现在病程晚期,通常只有在出现心室扩张和收缩功能障碍后才被诊断出,导致手术风险增加和中期预后不良｡重度AR发病率高且死亡率高,在重度AR诊断后的10年内,75%的患者死亡或需要主动脉瓣置换术,83%的患者发生致命或非致命心血管事件[13]｡欧洲和美国指南指出,针对有症状性的重度AR患者和伴有左心室收缩功能障碍的无症状严重AR患者,外科主动脉瓣置换术为其治疗的金标准,均属于I类适应症[5,6]｡

尽管如此,很多老年患者由于合并症多､手术风险高或有手术禁忌症而失去手术治疗的机会或因害怕拒绝外科手术｡2003年第一次欧洲心脏病调查显示[8],左心室射血分数(LeftVentricularEjectionFraction,LVEF)在30%~50%的AR患者仅21.8%接受外科主动脉瓣置换术(SurgicalAorticValveReplacement,SAVR),而LVEF<30%的患者仅仅只有2.7%接受了SAVR,而重度有症状的AR患者保守治疗的年死亡率高达24.6%[13]｡这一治疗困境提示迫切需要一种微创的适合此类高龄､合并症多､高手术风险AR患者的治疗方式,欧洲心脏瓣膜病管理指南指出,“对于不适合行SAVR的AR患者,可以在经验丰富的中心考虑行TAVR治疗”[6]｡但与AS不同,AR行TAVR治疗面临居多挑战｡

三､AR行TAVR的挑战

尽管经导管主动脉瓣置换术(TAVR)目前是主动脉瓣狭窄患者的主要治疗方式[7],但由于两种疾病(AS和AR)之间的病理解剖差异,使用主要用于治疗钙化性主动脉瓣狭窄的瓣膜装置进行单纯AR的TAVR治疗极具挑战性[5]｡

慢性重度AR患者具有几个不利于TAVR治疗的解剖特征[14],首先,AR通常没有显著的主动脉瓣钙化来定位及锚定瓣膜装置[5];其次,由于瓣膜缺乏钙化,单纯AR患者的主动脉环比严重主动脉狭窄患者的主动脉环更有弹性[15],需要更大的瓣膜装置,通常超过上市瓣膜的尺寸,且AR患者出现症状往往处在病程的晚期,常合并左室扩大及功能障碍,并伴有主动脉瓣环､主动脉窦及升主动脉扩张,导致瓣膜容易移位或栓塞[5];最后,主动脉瓣反流的“抽吸效应”可能增加瓣膜展开期间的不稳定性,并可能导致展开后的瓣膜移位或栓塞｡这些挑战导致目前国内外尚无关于AR行TAVR治疗的权威指南｡

四､TAVR治疗AR的现状

1.AR的SAVR与TAVR比较:

关于经导管主动脉瓣置换术(TAVR)与外科主动脉瓣置换术(SAVR)治疗PNAR患者的证据有限且不一致｡德国的一项多中心研究纳入了4861例纯主动脉瓣反流患者,其中4025例患者行SAVR治疗,836例行TAVR治疗,其结果显示,与SAVR相比,TAVR总体死亡率及住院死亡率更低,且卒中､大出血､谵妄､器械通气>48h发生率更低,同时住院天数更低,此研究提示对于选定纯主动脉瓣反流患者,TAVR是SAVR治疗的可行替代治疗方案[16]｡Mentias等[17]研究纳入了11027例接受SAVR或TAVI治疗的PNAR患者,其研究显示,与SAVR相比,TAVR治疗AR的院内并发症风险较低,短期生存率相似,但与SAVR相比,中期全因死亡､心力衰竭和需要第二次主动脉瓣置换的风险较高,此研究中TAVR的长期结局较差可能与两个患者队列之间的基线差异以及TAVR组在残余主动脉瓣反流及术后新的起搏器植入率较高有关｡

2.AR应用超适应症(off-lable)瓣膜行TAVR现状:

与钙化性主动脉瓣狭窄不同,主动脉瓣反流患者的瓣环及瓣叶缺乏钙化､主动脉根部扩张以及主动脉瓣反流的“抽吸效应”均会增加瓣膜装置错位､移位或栓塞的风险,从而导致转为手术､瓣周漏､需要新的永久起搏器植入､影响二尖瓣功能的风险增加或导致手术相关死亡｡早期研究显示,AR患者应用off-lable瓣膜行TAVR治疗,约20%的患者会出现瓣膜移位或栓塞､瓣周漏,明显超过了主动脉瓣狭窄患者行TAVR的发生率[18,19]｡

随着瓣膜装置的更新迭代及术者经验的积累,AR患者行TAVR治疗的结果有所改善｡Yoon等[20]的研究显示,与早期瓣膜装置组相比,新一代瓣膜装置组的成功率显著增高(81.1%vs61.3%,P<0.001),瓣中瓣植入率显著降低(12.7%vs24.4%,P=0.007),且术后残留大于轻度主动脉瓣反流的比率降低(4.2%vs18.8%,P<0.001),30d时,两组全因死亡率及心血管死亡率相似,但新一代瓣膜组急性肾损伤更低,1年时,两组全因死亡率无显著差异,但早期瓣膜组1年心血管死亡率较高(23.6%vs9.6%)｡最近一项国际多中心观察性研究[21]纳入了欧美及亚太17家中心的PNAR患者应用新型球囊扩张瓣膜(Myval)行TAVR治疗的数据,其结果显示,技术和手术成功率分别为94.7%和92%,无瓣环破裂､心包填塞､冠状动脉阻塞或卒中病例,瓣膜栓塞率为3.5%,残余中度AR发生率为1.8%,无残余重度AR,出院前永久性起搏器植入率为13.3%,住院死亡率为3.5%,心血管死亡率为1.8%,无脑血管事件发生,此研究表明,对于无法手术或手术高危的选定PNAR患者,使用新型球囊扩张瓣膜(Myval)进行TAVR治疗是一种安全有效且可行的选择｡当然针对此新型瓣膜的可行性､安全性及有效性仍需要进一步的研究来验证｡

在PANTHEON研究中,应用新一代瓣膜系统后,瓣膜栓塞或移位发生率下降为12.5%,但仍较AS明显增高[22],PANTHEON研究是一项国际多中心合作回顾性登记研究,评估了201例无法手术的单纯主动脉瓣反流的患者使用当前经导管主动脉瓣膜系统(用于治疗钙化性AS患者)行TAVR治疗的研究结果,其中2/3的患者接受自膨胀瓣膜治疗,其余患者接受球囊扩张瓣膜治疗,根据瓣膜学术研究联盟3的定义,其结果并不理想,技术成功率为83.6%,器械成功率为76.1%,且9.5%的患者残留中度及以上主动脉瓣反流,在201例PNAR患者TAVR手术中,有25例(12.4%)发生瓣膜栓塞或移位,且自膨胀瓣膜组和球囊扩张瓣膜组之间无显著差异(14.6%vs16.1%,P=0.835),其中24例发生急性瓣膜装置栓塞或移位,急性瓣膜装置栓塞风险仍显著高于重度主动脉瓣狭窄患者(12%vs1%~3%),此外还有1例患者发生延迟性瓣膜心室移位,导致残留中度主动脉瓣反流,此例患者于首次术后6个月进行了第二次瓣膜植入;瓣膜栓塞或移位的患者中,60%(15例)的患者通过瓣中瓣获救,4例患者需要手术干预,瓣膜栓塞或移位导致心力衰竭和1年死亡率的风险显著增加,总体住院死亡率为5.0%,22.3%的患者需要植入起搏器[22]｡

鉴于以上研究结果及PANTHEON[22]注册研究结果,目前可用的THV(针对AS设计的瓣膜,针对AR属于超适应症)在治疗严重AR的患者方面表现不佳,提示使用设计用于治疗钙化行AS患者的瓣膜系统对具有不同解剖学结构的AR患者行TAVR治疗极具挑战,强调迫切需要专门针对AR设计的经导管瓣膜来治疗这一群体,因此该领域迫切需要器械及技术创新｡

3.AR患者应用适应症内瓣膜行TAVR现状:随着专门设计用于治疗非钙化性主动脉瓣疾病的TAVR器械上市,TAVR遇到的挑战将逐步得到缓解｡迄今为止,已生产了两种AR专用器械:Trilogy经导管瓣膜(JenaValve)和J-Valve(杰成医疗),两种器械均通过夹持主动脉瓣叶来实现锚定｡在过去的几年中,新一代器械(JenaValveTM和J-ValveTM)在应对这些挑战以及允许合理的瓣膜定位和锚定方面显示出了令人鼓舞的结果｡

Matti等[23]首次报告了经股动脉Trilogy经导管瓣膜(JenaValve)治疗58例有症状的严重单纯AR患者的结果｡Trilogy系统是一种环上猪心包生物瓣膜,具有3个径向定位器,允许连合对齐,将瓣膜固定在原生瓣尖[23],如图1[23],因此该装置不依赖于钙化来进行锚定,该装置使用18F､85cm长的鞘管输送瓣膜,鞘管一直延伸至窦管交界处｡与PANTHEON登记研究中描述的传统经导管瓣膜系统的经验形成鲜明对比的是,JenaValve系统的技术成功率为100%,未报告任何瓣膜栓塞或移位事件,也未报告需要手术干预或二次瓣膜植入,器械成功率为98%,无院内死亡或重大血管或出血并发症｡值得注意的是,该研究仅包括58例患者,所有患者均为有利于该器械植入的三叶式主动脉瓣｡与PANTHEON登记中观察到的情况一致,该研究的新发永久性起搏器植入率较高(19.6%)[23],虽然目前尚不清楚确切的病因,但较高的新发起搏器植入率可能是与AR特殊解剖学特征有关,由于AR瓣叶及瓣环缺少钙化而缺乏保护作用,AR患者更倾向于出现潜在的传导障碍,这与我们中心的数据一致[24],相比之下,严重AR外科主动脉瓣置换术后永久起搏器植入率仅为6.7%[17],表明仍需持续更新及优化AR专用瓣膜的设计及AR手术操作技术,希望未来THV的更新迭代和植入技术的优化会改善结果并减少永久起搏器植入率,从而改善患者的预后｡

JenaValveTrilog系统的初步结果令人鼓舞,且在更大规模的ALIGN-AR试验[25]中得到了证实,ALIGN-AR是一项前瞻性､单臂､多中心研究,评估了180例高手术风险的重度AR患者,主要结局是一年内的全因死亡率,其技术成功率为95%,器械成功率为92.8%,无术中死亡､瓣环破裂或冠状动脉阻塞,30d时,全因死亡率､瓣膜移位或栓塞率及卒中发生率均为2.2%,24%的病例需要植入新的起搏器,值得注意的是,最后60例由于手术技术的优化(定位器最终放置在自体瓦氏窦最低点上方)､尺寸过大的减少和传导异常管理的优化而降低至14%,提示可进一步优化手术流程来降低永久起搏器植入率;另外在30d时,仅0.6%的患者报告了轻度以上PVL,但在6个月及以后无PVL｡1年时左心室重塑及心功能分级显著改善,超过90%的患者为NYHAⅠ级或Ⅱ级,1年时堪萨斯城心肌病问卷评分的生活质量从55.8分显著提高至77.6分,达到了30d的主要安全性终点和1年的主要疗效终点[25]｡ALIGN-AR研究[25]显示了经导管主动脉瓣置换术治疗单纯主动脉瓣反流的安全性及有效性｡

图1Trilogy系统治疗过程

J-Valve(杰成医疗)是一种自膨胀镍钛合金框架上的低轮廓牛心包瓣叶系统,与JenaValve类似,具有3个锚定环,旨在连接到天然主动脉瓣窦,便于锚定,输送系统为18F~21F,J-Valve系统有5种瓣膜尺寸可供选择,可以处理周长达109mm的瓣环[26],Shi等[27]的研究显示经导管主动脉瓣植入联合J-Valve系统治疗AS或AR患者的中期疗效良好,表明J-Valve系统是高危AR患者一种有前途的替代疗法｡Garcia等[26]报告了北美使用J-Valve的登记研究结果,使用J-Valve瓣膜TAVR治疗严重PNAR的高手术风险患者,包括2018—2022年3个美国和2个加拿大中心的27例患者,81%的患者(22/27)获得了手术成功(无转外科手术,无须植入第二枚瓣膜),最后15例患者在瓣膜设计改良和排除瓣叶脱垂患者后获得了100%的手术成功,75%的病例经股动脉手术｡没有患者残留超过轻度主动脉瓣反流｡J-Valve成功植入后,在血流动力学状态和残余AR方面的表现与JenaValveTrilogy系统相当,新起搏器植入率略低(13%),但没有显著差异｡值得注意的是,38%的病例周长>85mm,这是使用JenaValve进行的ALIGN-AR研究的排除标准,提示J-Valve瓣膜为大瓣环､高手术风险或有手术禁忌症的单纯主动脉瓣反流患者提供了一种安全有效的手术替代方案｡

Adam等[28]描述的JenaValveTrilogy系统的早期结果令人鼓舞,且在更大规模的ALIGN-AR试验中得到证实[29],结合以上J-Valve相关研究显示,验证了使用专用经导管瓣膜TAVR治疗有手术禁忌或高手术风险的单纯AR患者的安全性及有效性,此外,增加操作人员技术经验可能会带来更好的结果,同时降低术后永久起搏器植入率｡

总结及展望在过去10年中,运营商不断增长的经验和工程师对新经导管瓣膜系统的开发与迭代推动了TAVR在PNAR中的应用｡排除活动性心内膜炎或解剖结构不合适(如主动脉根或升主动脉明显扩张)的患者的多个系列研究显示,TAVR治疗AR的结果好坏参半｡与最近的超适应症或适应症内瓣膜相比,应用第一代THV行TAVR的AR患者,术后残留轻度以上AR､瓣中瓣植入率､瓣膜移位或瓣环破裂的风险增加,导致其手术成功率较低,死亡率较高｡而使用专用经导管瓣膜设备进行的早期研究显示出安全性和有希望的结果,毫无疑问,未来将为越来越多患有严重单纯AR且手术风险过高的患者提供服务｡我国目前有两款针对主动脉瓣反流患者的经股动脉瓣膜正处于临床试验阶段,分别是苏州杰成公司的J-Valve和上海翰凌公司的HanchorValve,期待这些瓣膜的早日上市,也希望未来有更多针对AR特殊解剖结构设计的个体化TAVR瓣膜且不断更新迭代,能更好地为PNAR患者提供服务｡

参考文献:

[14]潘文志,龙愉良,周达新,等.单纯主动脉瓣反流经导管主动脉瓣置换的解剖分析及操作技巧[J].中华心脏与心律电子杂志,2023,11(3):141-146.

基金资助:安徽省教育厅重大项目(2023AH0402580);安徽省教育厅优秀青年项目(2023AH030103);安徽省重点研究与开发计划临床医学研究转化专项(202304295107020008);皖南医学院重点项目科研基金(WK2023ZZD24);芜湖市卫健委重点科研项目(WHWJ2023z004);

文章来源:梁诚,汤圣兴,张云龙,等.经导管主动脉瓣置换术治疗单纯自体主动脉瓣反流的进展[J].齐齐哈尔医学院学报,2025,46(11):1086-1090.