辅酶Q10(coenzymeQ10),又名泛醌,结构式见图1,具有抗氧化、增强人体免疫力、心肌保护及调节血脂等作用,临床上将其用于心脏病、高血压、肿瘤、糖尿病、肝炎、帕金森综合征等疾病的治疗[1]。普利醇(policosanol)是包括二十八烷醇、三十烷醇、二十六烷醇等在内的长链脂肪醇混合物,药品名称为多廿烷醇,新资源食品名称为米糠脂肪烷醇,其主要成分是二十八烷醇(结构式见图2),具有抗心脑缺血、降低血浆胆固醇水平、抑制血小板聚集、抗脂质过氧化、抑制血管内膜增生和平滑肌增殖以及血管新生等作用[2,3]。辅酶Q10与普利醇在心肌细胞能量代谢、抗氧化应激损伤、血脂调节等心血管疾病治疗机制上具有一定的协同和互补作用[2,3,4],使用两者制备复方制剂有利于临床应用。目前国内临床使用辅酶Q10的剂量为50mg,普利醇的剂量为10mg,其临床复方制剂可以按照5∶1配比组成。两者均是脂溶性物质,难溶于水,均属于生物药剂学Ⅱ类物质,口服给药生物利用度低,另外辅酶Q10对光、热、水不稳定。针对这种情况,近年来已经开发出多种提高口服给药生物利用度的剂型,目前已有辅酶Q10包合物[5,6,7]、高级脂肪醇包合物[8]、辅酶Q10脂质体[9]、辅酶Q10前体脂质体[10]等相关报道。Uekaji等[11]研究发现γ-环糊精能显著增加辅酶Q10的生物利用度。谢捷等[12]发现在葛根素和羟丙基-β-环糊精两相系统中加入少量磷脂制备的三相分散体,与两相包合物相比提高了葛根素的溶解度和溶出度。Cirri等[13]制备的布洛芬-环糊精-磷脂三相复合物,1h后药物的溶出度为原药的10.7倍,是布洛芬-环糊精两相包合物溶出度的1.4倍。本研究制备辅酶Q10普利醇的β-环糊精磷脂分散体系,增加了辅酶Q10和普利醇的体外溶出度以及辅酶Q10的生物利用度,同时,该制备工艺可以实现工业化生产,具有良好的实际应用价值。

1、材料

1.1仪器与试药

图1辅酶Q10的结构式(n=10)

图2二十八烷醇的结构式

恒温水浴锅(余姚市东方电工仪器厂),胶体磨(沈阳航天新光超微粉碎机械有限公司),FA25间歇式高剪切机(德国Fluko公司),B-290小型喷雾干燥仪(瑞士Buchi公司),KQ-250DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司),分析天平(德国Sartorius公司),Nano-ZS90激光粒径仪(英国Malvern公司),LC-2010AHT高效液相色谱仪、GC-14C气相色谱仪、DSC-60差示扫描量热仪(日本Shimadzu公司),HT7700透射电子显微镜(日本Hitachi公司),TDL-50B离心机(上海安亭科学仪器厂)。辅酶Q10对照品(批号:140611-201505,纯度:99.6%)、二十八烷醇对照品(批号:110899-200302,纯度:100%)(中国食品药品检定研究院)。辅酶Q10(浙江医药股份有限公司新昌制药厂,纯度≥98%),普利醇(陕西源邦生物技术有限公司,纯度≥90%),大豆磷脂(供注射用)(上海太伟药业股份有限公司,磷脂酰胆碱≥70%),β-环糊精(安徽山河药用辅料股份有限公司)。

1.2动物

SD大鼠,体质量200～220g[沈阳药科大学实验动物中心,许可证号SCXK(辽)2015-0001]。

2、方法与结果

2.1制备方法

2.1.1辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系

按照辅酶Q10与普利醇临床复方制剂用药剂量,分别称取10g辅酶Q10、2g普利醇、50g的β-环糊精,加入7倍量纯化水,在80℃条件下搅拌成糊状,用胶体磨研磨循环20次后,放出研磨液。再称取3g大豆磷脂,加少量纯化水分散成均匀水溶液,将其与研磨液混合均匀,并加纯化水稀释至固形物含量为12%。设定剪切机转数为10000r·min-1,在80℃条件下剪切均质2min,经喷雾干燥得到辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系。

2.1.2物理混合物

称取与“2.1.1”相同处方比例的辅酶Q10、普利醇、β-环糊精、大豆磷脂在研钵中搅拌混匀,得到其物理混合物。

2.1.3辅酶Q10普利醇环糊精包合物

分别称取10g辅酶Q10、2g普利醇、50g的β-环糊精,加入7倍量纯化水,在80℃条件下搅拌成糊状,用胶体磨研磨循环20次后,放出研磨液,加纯化水稀释至固形物含量为12%,经喷雾干燥得到辅酶Q10普利醇环糊精包合物。

2.1.4辅酶Q10环糊精包合物

分别称取10g辅酶Q10、50g的β-环糊精,加入7倍量纯化水,在80℃条件下搅拌成糊状,用胶体磨研磨循环20次后,放出研磨液,加纯化水稀释至固形物含量为12%,经喷雾干燥得到辅酶Q10环糊精包合物。

2.1.5普利醇环糊精包合物

分别称取10g普利醇、50g的β-环糊精,加入7倍量纯化水,在80℃条件下搅拌成糊状,用胶体磨研磨循环20次后,放出研磨液,加纯化水稀释至固形物含量为12%,经喷雾干燥得到普利醇环糊精包合物。

2.2辅酶Q10含量测定

2.2.1液相色谱条件

色谱柱:C18柱;流动相:V乙腈∶V四氢呋喃∶V水=55∶40∶5;进样体积:10μL;流速:1mL·min-1;检测波长:280nm。

2.2.2供试品溶液

精密称取10mg待测样品,置于25mL棕色量瓶中,加水1mL,溶散后加无水乙醇20mL,50℃水浴超声提取20min后,放冷后加无水乙醇至刻度,摇匀,过0.45μm滤膜,备用。

2.2.3对照品溶液

精密称辅酶Q10对照品20mg,置于10mL棕色量瓶中,加正己烷溶解并定容至刻度,作为对照品储备液(避光条件下置于4℃冰箱中,可保持3d)。准确吸取1.00mL辅酶Q10对照品储备液于10mL棕色量瓶中,用无水乙醇定容至刻度,作为对照品溶液(避光条件下置于4℃冰箱中,可保持3d)。

2.2.4标准曲线

分别精密吸取“2.2.3”项下溶液,用V正己烷∶V无水乙醇=1∶9的混合溶剂稀释,配制成4、10、20、40、50μg·mL-1的系列对照品溶液,进样分析,以峰面积(A)对质量浓度(C)进行线性回归,计算标准曲线方程为A=2.2×104C+138,R2=1.000,质量浓度在4～50μg·mL-1与峰面积线性关系良好。

2.2.5方法学考察

取对照品溶液连续进样测定6次考察精密度,计算峰面积RSD为1.8%;取同一供试品溶液分别于0、2、4、6、8、12h进样考察稳定性,计算峰面积RSD为0.63%;取同一批次供试品6份进行重复性试验,计算峰面积RSD为0.71%;低、中、高质量浓度的平均回收率分别为100.6%、98.7%、99.1%,RSD分别为1.2%、0.70%、0.41%(n=3)。

2.3二十八烷醇含量测定

2.3.1气相色谱条件

色谱柱:(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷(30m×0.25mm×0.25μm);柱温:200℃保持1min,以5℃·min-1的速率升温到320℃,保持10min;进样口温度:320℃;检测器温度:340℃;载气:氮气;燃气:氢气;柱流速:1.0mL·min-1;氢气流速:30mL·min-1;空气流速:300mL·min-1;进样体积:1μL。

2.3.2供试品溶液

精密称取300mg待测样品,加水1mL,溶散后加无水乙醇20mL,50℃水浴超声提取20min后,蒸干后用三氯甲烷溶解定容至10mL,过0.45μm滤膜,备用。

2.3.3对照品储备溶液

精密称二十八烷醇对照品15mg,置于10mL的量瓶中,加三氯甲烷超声溶解并定容,作为对照品储备液。

2.3.4标准曲线

分别吸取“2.3.3”项下储备液,用三氯甲烷稀释,配制成0.1、0.25、0.50、1.0、1.5mg·mL-1的标准系列溶液,进样分析,以峰面积(A)对质量浓度(C)进行线性回归,计算标准曲线方程为A=4.28962×105C-3.1348×104,R2=0.9993,质量浓度在0.1～1.5mg·mL-1与峰面积线性关系良好。

2.3.5方法学考察

取对照品溶液连续进样测定6次考察精密度,计算峰面积RSD为1.2%;取同一供试品溶液分别于0、2、4、6、8、12h进样测定考察稳定性,计算峰面积RSD为1.2%;取同一批次供试品6份进行重复性试验,计算峰面积RSD为1.4%;低、中、高质量浓度的平均回收率分别为100.5%、100.1%、100.7%,RSD分别为1.1%、1.3%、0.86%(n=3)。

2.4辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系的质量评价

2.4.1热分析(DSC)测定

分别取辅酶Q10、普利醇、β-环糊精、大豆磷脂、物理混合物、辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系、辅酶Q10普利醇环糊精包合物、辅酶Q10环糊精包合物、普利醇环糊精包合物各3～5mg(分散体系、包合物经过乙醚洗后,干燥,再取样),置于密封铝坩埚中,温度25～400℃,升温速率为20℃·min-1,进行热分析(DSC)测定。结果如图3所示,辅酶Q10在53.93℃处有吸收峰,普利醇在86.18℃处有吸收峰,β-环糊精在133.71℃处有吸收峰,大豆磷脂在172.16℃处有吸收峰。物理混合物在51.66℃、81.73℃、143.11℃等处有吸收峰,主要为辅酶Q10、普利醇、β-环糊精、大豆磷脂等图谱的叠加。辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系在126.67℃、297.75℃处有强吸收峰,分散体系中辅酶Q10、普利醇的吸热峰消失,而且与辅酶Q10普利醇环糊精包合物(117.94℃、317.68℃)、辅酶Q10环糊精包合物(107.28℃、321.93℃)、普利醇环糊精包合物(120.43℃、312.20℃)的吸收峰不同。由此可知,分散体系物相不同于几种原料混合物与包合物。

图3DSC谱图

2.4.2红外光谱分析

采用红外光谱仪分别测定了辅酶Q10、普利醇、β-环糊精、大豆磷脂、物理混合物、辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系、辅酶Q10普利醇环糊精包合物、辅酶Q10环糊精包合物、普利醇环糊精包合物,溴化钾压片在室温下的红外光谱,扫描范围为400～4000cm-1。结果如图4所示,辅酶Q10在2849.4cm-1处有-OCH3特征峰,在1647.7cm-1处的苯环上有C=O伸缩振动峰,在1610.2cm-1处的苯醌环C=C(C=C-C=O)有特征吸收峰[14]。普利醇在2917.4cm-1处有-CH2非对称伸缩振动吸收峰,2850.0cm-1处有-CH2对称伸缩振动峰,1472.1cm-1处有-CH2弯曲振动峰,1062.5cm-1处有C-OH伸缩振动峰,719.1cm-1处有-CH2面外摇摆峰[15]。物理混合物特征吸收峰(2917.3cm-1、2848.9cm-1、1648.1cm-1)具有明显的辅酶Q10和普利醇的特征峰。辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系图谱中特征峰(2924.8cm-1、1630.2cm-1)与辅酶Q10和普利醇特征峰不同,也与辅酶Q10普利醇环糊精包合物图谱中特征峰(2920.8cm-1、1650.7cm-1)、辅酶Q10环糊精包合物图谱中特征峰(2923.3cm-1、1650.4cm-1)、普利醇环糊精包合物图谱中特征峰(2918.7cm-1、1632.8cm-1)不同,说明分散体系物相不同于其原料混合物与包合物。

2.4.3粒径分布的测定

取辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系样品粉末适量进行水溶解后,测试温度均为25℃,测试3次,采用动态激光光散射粒径测定仪测得其平均粒径为(187.4±3.2)nm,见图5。

图4红外光谱图

图5分散体系粒径分布图

2.4.4透射电镜形态的观察

取辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系适量用水稀释后,均匀铺展在铜网上,滴加2%的磷钨酸水溶液负染,自然干燥后,取出铜网,在透射电镜下观察样品的表面形态与结构,该分散体系为不规则圆形(见图6)。

2.4.5分散体系包封率测定

辅酶Q10包封率的测定:取样品100mg,用30mL乙醚洗涤,收集乙醚液,挥干,加少量正己烷溶解,用无水乙醇溶解定容至25mL,用无水乙醇稀释10倍,过0.45μm滤膜,取续滤液进样,测定游离药物量(WF),按照“2.2.2”项下的方法处理,测定总药量(WT),计算包封率。包封率(%)=(WT-WF)/WT×100%。

图6分散体系透射电镜图

二十八烷醇包封率的测定:取样品500mg,用30mL乙醚洗涤,收集乙醚液,挥干,用三氯甲烷溶解定容至10mL,过0.45μm滤膜,进样,测定游离药物量(WF),按照“2.3.2”项下的方法处理,测定总药量(WT),计算包封率。包封率(%)=(WT-WF)/WT×100%。

取辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系样品3批,测得分散体系中辅酶Q10的平均包封率为81.2%,RSD为0.74%(n=3),二十八烷醇的平均包封率为74.7%,RSD为0.43%(n=3)。

2.4.6体外溶出试验

分别取辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系、辅酶Q10普利醇环糊精包合物、物理混合物样品适量,平行6份,参照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法),以0.165%(w/v)牛磺胆酸钠溶液900mL为溶出介质,温度为(37.0±0.5)℃,转速为75r·min-1,依法操作,分别于5、15、30、45、60、120min取溶液5mL,及时补充新鲜的溶出介质,滤过,取续滤液10μL测定辅酶Q10含量,计算辅酶Q10的累积溶出百分率。另外分别取辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系、辅酶Q10普利醇环糊精包合物、物理混合物样品适量,同上法操作,分别于5、15、30、45、60、120min取溶液20mL,及时补充新鲜的溶出介质,滤过,取续滤液15mL,蒸干后用三氯甲烷4mL溶解,过0.45μm滤膜,取续滤液2μL测定二十八烷醇含量,计算二十八烷醇的累积溶出百分率。结果如图7所示,分散体系中辅酶Q10在5min内快速溶出,且在15min内累积溶出百分率超过90%;二十八烷醇在5min内快速溶出,且在15min内累积溶出百分率超过75%,包合物在1h内辅酶Q10和二十八烷醇的累积溶出百分率分别约为31%、16%,而物理混合物中辅酶Q10和二十八烷醇溶出速率非常缓慢,说明分散体系中辅酶Q10和二十八烷醇的溶出速率显著提高。

2.4.7分散体系贮存稳定性

图7分散体系、包合物、物理混合物的辅酶Q10(A)和二十八烷醇(B)溶出曲线

将辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系样品粉末用铝箔包装后,阴凉避光保存,分别于0、1、2、3、6、12个月取样,观察外观,分别测定粒径、辅酶Q10的含量和溶出度、二十八烷醇的含量和溶出度,采用溶出试验45min时取样测定计算溶出度。结果如表1,在12个月内,铝箔包装的辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系的外观、平均粒径、辅酶Q10含量和溶出度、二十八烷醇含量和溶出度未发生明显变化,说明辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系具有良好的稳定性。

2.5辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系的生物利用度测定

2.5.1给药方案

大鼠共18只,雌雄各半,适应性饲养3d后分成分散体系组、包合物组、辅酶Q10组3组,每组6只。

大鼠给药剂量为30mg·kg-1(以辅酶Q10计算),根据灌胃量推出配制浓度。分散体系组精密称取辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系适量加水于37℃水浴搅拌制成混悬液;包合物组精密称取辅酶Q10普利醇环糊精包合物适量加水于37℃水浴搅拌制成混悬液;辅酶Q10组精密称取辅酶Q10适量,加入0.5%CMC-Na溶液中制成混悬液给药。采用一次口服灌胃给药。实验前动物禁食12h,自由饮水。

2.5.2大鼠血浆样品采集

于给药前和给药后1、2、3、4、6、8、12、24h眼眶静脉采血0.5mL,置于事先准备好的肝素钠抗凝管中。于4℃,5000r·min-1离心10min,分离血浆,-20℃冷冻保存备用,测定前于室温下解冻2h。

2.5.3血浆样品处理

取大鼠血浆100μL置离心管中,加入提取溶剂(V正己烷∶V无水乙醇=8∶1)1mL,涡旋提取,5000r·min-1离心10min后取上清液于另一离心管中,真空挥干。残渣加无水乙醇50μL复溶,涡旋混匀,5000r·min-1离心10min,取上清液参照“2.2.1”项下条件分析。

表1辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系贮存稳定性

2.5.4标准曲线制备

取100μL空白血浆,加入不同质量浓度的辅酶Q10对照品溶液50μL,配制质量浓度分别为0、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10μg·mL-1的模拟血浆样品,按“2.5.3”项下方法处理。

2.5.5方法专属性

取空白大鼠血浆样品、空白大鼠血浆加对照品样品、给药后的大鼠血浆样品以及对照品按“2.5.3”项下方法处理后分别进样分析,结果表明内源性物质及其他物质不干扰测定。

2.5.6方法的回收率和精密度

取空白血浆100μL,分别配制0.2、1、5μg·mL-13个质量浓度的辅酶Q10样品以及空白样品,每个浓度6样本分析。取各质量浓度辅酶Q10对照品溶液50μL,按“2.5.3”项下方法操作,计算回收率。辅酶Q10在低、中、高3个质量浓度的平均回收率分别为90.8%、92.7%和93.1%,RSD分别为4.6%、1.8%、2.9%。通过1d内平行测定6次和平行测定3d计算日内和日间RSD值。结果表明辅酶Q10的日内RSD<7.6%,日间RSD<9.4%。

2.5.7血浆药物浓度-时间曲线

大鼠口服给药30mg·kg-1(以辅酶Q10计算)后,测定不同时间的血浆药物浓度,绘制血浆药物浓度-时间曲线(见图8)。采用DAS2.0软件计算曲线下面积、达峰时间和峰浓度,结果如表2。根据AUC0～t计算分散体系、包合物的生物利用度,分别是辅酶Q10的2.80倍、1.68倍。

3、讨论

图8辅酶Q10血浆药物浓度-时间曲线

表2各组SD大鼠给药后辅酶Q10的主要药动学参数

辅酶Q10与普利醇两者均难溶于水,其脂溶性也不强,分子量较大,两者生物利用度均较低。辅酶Q10与普利醇均可以与环糊精单独形成包合物,本试验也证明辅酶Q10与普利醇可以与环糊精形成三元包合物,但此包合物体外溶出度不高,文献报道磷脂可以促进包合物包合效果和溶出度,因此尝试制备其包合物磷脂参与的分散体系以期提高溶出度[12,13]。与通常的磷脂复合物[16]以及固体分散体[17]的在非质子传递溶剂中制备工艺不同,辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系的制备完全在水相中进行,经喷雾干燥形成了一种含磷脂的环糊精包合多相分散体系。通过各种表征证明形成的辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系物相不同于其混合物与包合物,可以在水中分散为较小粒径的分散溶液,其体外溶出度有较大提高。辅酶Q10的大鼠体内生物利用度研究显示辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系、辅酶Q10普利醇环糊精包合物的生物利用度分别是辅酶Q10的2.80倍、1.68倍,证明了辅酶Q10普利醇环糊精磷脂分散体系具有显著的生物吸收特性,这种特性符合辅酶Q10与普利醇的临床用药特点,有利于提高用药效率。

根据文献报道[18,19],辅酶Q10为具有10个异戊二烯结构的链状分子,辅酶Q10与环糊精的包合一般是将辅酶Q10长侧链聚异戊二烯一端插入环糊精空腔中,而普利醇是具有二十八个烷醇结构的长链状分子,也可能是其长碳链端插入环糊精空腔中,按照其分子尺寸空间计算,β环糊精空腔内径为(7～8)×10-10m,辅酶Q10长侧链聚异戊二烯C=O键平均键长1.219×10-10m,二十八烷醇长链C-C键长1.352×10-10m,按理论计算有可能同时包容这两种分子部分长链,结果证明可以形成辅酶Q10普利醇环糊精三元包合物,而据文献[18]报道,磷脂中的脂肪酰基碳氢端也可能插入环糊精空腔内,本研究结果显示最终可能形成磷脂参与的辅酶Q10普利醇环糊精多元包合物分散体系。由于环糊精只包合了磷脂部分脂肪酰基链,露在环糊精外端磷脂主体分子仍具有较强的两亲乳化特性,包合后其亲水能力加强,更容易定植于油水界面,当分散在水中时可与药物形成脂质体结构或乳化胶束微粒。从最终形成的分散溶液状态看,粒径分布在(187.4±3.2)nm,透射电镜图显示部分微粒具有类似脂质体结构,分析可能是由环糊精包合物脂质体与胶束微粒混合而成,这有待于后续研究。溶出度试验以及生物利用度试验证明,这种环糊精磷脂分散体系最终提高了辅酶Q10与普利醇的体外溶出度以及辅酶Q10的生物利用度,有利于两者复方制剂的开发应用。本次由于未建立完善的二十八烷醇血药浓度测定方法,所以未进行普利醇的生物利用度测定,这有待于后续研究。

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