白塞综合征( BS)是一种具有多种临床表现的慢性全身性炎症疾病［1］，4%～20%的患者可发生CNS受累，称为神经BS( NBS)［2］。NBS的临床和神经影像主要有两种表现形式即脑实质型NBS( p-NBS)和实质外脑静脉窦血栓形成( CVST)，不同类型NBS在临床表现、神经影像学检查结果和并发症方面存在显著差异［3］。作为BS最严重的并发症，NBS可致残或死亡。因此，需要有效的治疗策略来预防长期残疾改善患者远期预后。目前关于NBS的最佳治疗方案未达成共识，现有方案主要是基于对其他免疫介导的CNS疾病以及其他全身受累类型的BS进行经验性治疗，在急性期多采取糖皮质激素( GC)联合免疫抑制剂控制NBS病情，待病情稳定后长期予免疫抑制剂维持，以降低复发可能，达到更有效的治疗效果。但上述方案并非在所有NBS患者中有效［4］。近年来，包括英夫利昔单抗( IFX)、托珠单抗( TCZ)等在内的生物制剂被用于BS治疗并被广泛认同。虽然部分临床观察性研究已对生物制剂制治疗NBS有效性和安全性进行了评估［5-6］，但由于NBS发病率较低，目前相关的随机对照试验报道极其有限，且证据质量受限于小样本量和研究设计等因素，因此本文拟总结、合并现有的生物制剂治疗NBS临床研究数据并进行Meta分析，旨在评价不同类型生物制剂在NBS中的疗效和安全性，为临床实践提供循证医学参考。

1、资料与方法

1. 1纳入与排除标准

纳入符合以下标准的文献:( 1)关于NBS患者的临床研究; ( 2)应用生物制剂进行干预; ( 3)纳入的患者为成年人; ( 4)总的随访时间不少于12周。排除符合以下标准的文献: ( 1)患者的人口统计学信息和临床基线信息或随访结局描述不完整; ( 2) NBS患者接受生物制剂干预后的临床数据无法独立提取; ( 3)文献发表类型为会议摘要、病例个案报告或致编辑的信函和综述。本研究遵循循证医学的“PICO”原则。P(研究对象) :明确诊断为NBS的患者。I(干预) :生物制剂治疗。C(对照) :无。O(结局) :完全应答( CＲ)的定义是生物制剂治疗6个月后，所有神经系统症状消失，与NBS相关的放射学异常有所改善;部分缓解( PＲ)的定义是治疗6个月后神经系统症状和放射学异常有所改善，或GC剂量与基线相比减少 ＞50% ;其他患者被视为无应答者。临床评估:恶化/无反应= 0，稳定= 1，不再复发/好转= 2。影 像 学MＲI反 应:恶 化= 0，无 进展= 1，退步= 2。CSF变化(以中性粒细胞增多和/或IL-6和/或蛋白质减少来衡量) :无= 0，有= 1。采用mＲS评分来评估NBS患者的残疾状况。严重NBS的定义是mＲS评分≥3。BS疾病活动度根据2006年白塞近期活动性量表( BDCAF)进行评估。

1. 2文献检索策略

计算机检索PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库，搜集生物制剂治疗NBS的临床研究，检索时限均为建库至2024年3月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英 文 检 索 式(以PubMed为 例) : neuro AND( Behcet＇s［title］OＲBehçet＇s［title］OＲBehcet［title］OＲBehçet［title］) AND( randomi* OＲ ＲCT OＲcasecontrol OＲcohort OＲcross-sectional OＲepidemiol *OＲprospective OＲretrospective ) OＲ( acute OＲprogressive OＲparenchymal OＲnon-parenchymal OＲvasculo) AND( Biological agents OＲbiological therapyOＲTNF-αOＲInfliximab OＲAdalimumab OＲCertolizumab OＲGolimumab OＲNatalizumab OＲVedolizumab OＲUstekinumab)。中文检索式(以中国知网为例) : (主题=神经白塞症+神经白塞氏病+神经贝赫切特综合征) AND(主题=生物制剂+生物疗法+ TNF-α+ Infliximab +Adalimumab + Certolizumab + Golimumab + Natalizumab +Vedolizumab + Ustekinumab) AND (篇关摘=随机+ＲCT +病 例 对 照+队 列+横 断 面+前 瞻 性+回顾性)。

1. 3文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括: ( 1)纳入研究的基本信息(研究题目、第一作者、发表期刊等) ; ( 2)研究对象的基线特征和干预措施; ( 3)偏倚风险评价的关键要素; ( 4)所关注的结局指标和结果测量数据。

1. 4偏倚风险评价

由于符合条件的研究有8篇为非对照、非随机研究，且大多数为病例报告，因此采用了针对非随机干预研究的CochraneＲisk of Bias inInterventional Studies (ＲOBINS-I)工 具 来 处 理 偏 倚风险。

1. 5统计学方法

应用Stata 16. 0软件进行单臂Meta分析。数据处理后进行异质性分析，并判断异质性大小。用研究间变异所占的比例为I2，各研究变异的标准化加权平方和为Q。当I2 = 0时，不存在异质性;当I2＜25%时，被认为存在较低异质性;当25%≤I2≤50%，被认为存在中度异质性;当I2＞50%时，被认为存在高度异质性。若各研究结果间异质性低( P≥0. 10且I2≤50% )，则采用固定效应模型进行Meta分析;若研究结果间异质性高( P＜0. 10且I2＞50% )，则采用随机效应模型进行Meta分析。对于异质性高的研究，首先进行敏感性分析。用漏斗图来直观评估发表偏倚，再使用Egger检验进行定量评估。P≤0. 05表明差异有统计学意义。

2、结 果

2. 1文献检索结果

共检出345篇文献，根据标题和摘要，排除了系统性综述和荟萃分析，以及动物试验、基础研究、致编辑的信函和叙述性综述的257篇文献。阅读全文进行再次筛查后，排除79篇不符合纳入数据标准的文献，最终共纳入9项符合标准的队列研究，筛选流程见图1。

图1文献筛选流程

2. 2纳入研究基本特征

共 纳 入9项 临 床 试验［7-15］，均以全文形式发表，其中1篇为 ＲCTs，其他为临床观察性研究或非对照单臂研究，共纳入研究对象140例，涉及IFX、阿达木单抗( ADA)、TCZ等干预措施，研究基本信息见表1。

2. 3纳入研究质量评价

使用非随机干预研究偏倚风险工具“ＲOBINS-Ⅰ”评估纳入的开放试验、队列研究和病例研究，1篇( 11. 11% )研究［11］ 为低偏倚风险，1篇( 11. 11% )［7］ 为 高 偏 倚 风 险，剩 余 研 究( 77. 78% )为中度偏倚风险。主要体现在暴露偏差偏倚、受 试 者/参与者选择偏倚方面，详 细 内 容 见表2。

2. 4研究之间异质性分析

本研究异质性检验结果: I2 = 0，Q = 0. 34，说明研究间异质性无统计学意义，提示结果相对稳定，因此采用固定效应模型进行Meta分析。

2. 5 Meta分析结果

见图2。Meta分析显示140例患者中有132例患者对生物制剂治疗有良好反应，Meta分析得出9项研究汇总的有效率为0. 92( 95%CI: 0. 76～1. 08，Z = 11. 27，P＜0. 01)，提示生物制剂治疗NBS的有效率为92%。

2. 6发表偏倚分析

对临床总有效率进行漏斗图分析，结果见图3。漏斗图左右对称，进一步对漏斗图进行对称性检验，Begg＇s Test的P = 0. 834，Egger＇sTest的P = 0. 777，均P＞0. 05，提示本次研究存在发表偏倚的可能性小。

表1生物制剂治疗NBS的文献基本特征

表2 Meta分析纳入研究的质量评价

图2生物制剂治疗NBS有效性的Meta分析

图3有效率纳入文献发表偏倚的漏斗图

3、讨 论

神经系统损害是BS最严重的并发症之一，病程凶险，具有较高的发病率和死亡率。对 于 难 治 性NBS，目前尚缺乏针对性的治疗策略，这无疑加重了疾病负担，导致患者的病情无法得到有效控制［16］。近年来生物制剂在NBS患者中，尤其是常规治疗无效者的治疗中逐渐得到应用，虽作用显著，但多数研究仅是针对疗效进行描述性评价，且样本量少、存在高偏倚风险，导致其确切疗效存在较大争议［17］。考虑到这一问题对循证临床实践的重要性，本研究通过审查目前该领域可用的临床证据，旨在更好地探讨生物制剂在NBS的疗效，以客观、准确评价生物制剂的临床治疗效果。

本研究共纳入9项临床试验，8篇以英文全文形式发表，1篇以中文形式发表;其中1篇为 ＲCTs，其他均为临床观察性研究或非对照单臂研究;研究中共纳入患者140例;涉及生物制剂包括IFX、ADA、TCZ、ETN、GLM、ANK、CZP、UST、CAN、ＲTX等。文 献 以CSF分析、影像学检查及功能评分的随访(最少时间为12周)等指标作为生物制剂的疗效评价方法。结果表明140例患者中有132例对生物制剂治疗有良好反应( 95% CI: 0. 76～1. 08)。

所有干预措施共涉及10种 用 药 方 案，其 中TNF-α抑制剂类( IFX、ADA、GLM、CZP、ETN，n = 106)使用 占 比 高 于 非TNF-α 抑 制 剂( TCZ、ＲTX、UST、CAN、ANK，n = 15)。已有研究［18］表明，TNF-α 抑制剂治疗NBS有效，且2018年国际共识推荐TNF-α 抑制剂可作为重症或难治性NBS的一线治疗药物。IFX作为NBS的一线药物可用于严重的神经功能障碍患者。一项观察性研究［9］表明，15例接受IFX治疗的NBS患者均病情稳定且无复发。另一项介入性研究［19］也发现了类似的结果，所有接受IFX治疗的NBS患者均获得了神经系统的完全缓解。本文通过对多项研究进行合并分析发现，IFX是目前治疗难治性NBS常用的生物制剂类药物，且使用IFX治疗严重NBS的效果令人满意。

其他TNF-α 抑制剂类药物如ADA、ETN、GLM或CZP用于NBS疗效评价的对照性研究却未见报道，现有研究主要基于观察性队列和小型病例报道。Vitale等［20］回顾性分析表明，ADA可为25例NBS患者带来良好的临床疗效，完全应答的平均时间为7. 6周。有报 道［21］ 显 示，IFX应 答 率 为90% ( 27 /30 )，ETN为100% ( 2 /2)，ADA为100% ( 3 /3)。后续研究［18，22-23］更是提出，对于曾接受过其他TNF-α 抑制剂治疗失败的患者来说，ADA是一种有效的替代药物。ETN亦被报道成功治疗过1例对多种免疫抑制剂反应不佳的长期NBS病例［24］。在一些回顾性队列［25-26］和 个 案 分 析 中GLM和CZP被 证 实 可 用 于NBS治疗。近期报道［27］显示，GLM可能在外周NBS治疗中发挥作用。本研究综合分析表明，除IFX外，其他TNF-α 抑制剂类如ADA、ETN、GLM或CZP对NBS同样具有良好的治疗效果。

TCZ是一种人源化抗IL-6受体的单克隆抗体，可与可溶性和膜结合IL-6受体特异性结合，抑制IL6介导的炎症级联反应。报道［28-29］显示，CZ是另一种可用于难治性NBS的生物制剂。新近一项系统性文献综述［30］表明，7例接受TCZ治疗的NBS患者不仅临床症状有所改善，TCZ还能有效降低眼部、神经和血管受累患者的GC剂量。本研究结果也表明，CZ可有效改善NBS患者临床症状。最新的发病机制研究［31-32］表明，IL-1是BS发病机制中的关键细胞因子，这为抑制IL-1治疗BS提供了理论依据。自从2007年报道了第1例IL-1受体拮抗剂ANK对BS有效以来，其他病例系列报道也证实了IL-1抑制剂在BS治疗中的有效性。IL-1抑制剂( CAN和ANK)对NBS的疗效数据来自于一项纳入19例BS患者的多中心研究［33］，结果显示，2例被诊断为NBS的患者经IL-1抑制剂( CAN和ANK)治疗后症状明显改善。该研究认为IL-1抑制剂是治疗NBS的一种有效而安全的方法，可显著减少GC的剂量。目前抗CD20单克隆抗体 ＲTX对NBS的有效证据来自个案报道。Kidd等［34］描述了1例对包括TNF-α 抑制剂在内的多种药物治疗不敏感的复杂性NBS患者，该患者使用 ＲTX2周后用药反应迅速。另外，Zhao等［35］使用低剂量ＲTX( 100 mg /周，共3次，每6个月1次)治疗了2例难治性NBS，患者均有快速、持续的临床症状缓解。虽然证据有限，但部分学者认为 ＲTX是一种潜在的替代疗法用于治疗难治的多药耐药NBS。UST是一种全人源IgG1单克隆抗体，可结合IL-12 /23的p40亚单位。一 项 针 对14例BS患 者(其 中3例 患 有NBS)的前瞻性研究［36］显示，UST可显著下调BS患者GC使 用 量，但具有较高的复发率。总 体 来 说，TNF-α 抑制剂类及非TNF-α 抑制剂类包括IL-6受体抑制剂、IL-1受体抑制剂、抗CD20抗体等生物制剂均可有阻止NBS患者临床特征及影像学表现恶化的作用。部分纳入研究还给出了生物制剂治疗前后其他指标的变化情况，如治疗后EDSS评分、使用的GC剂量、C反应蛋白水平、血沉以及CSF IL-6等均较治疗前明显降低，提示生物制剂在降低NBS患者疾病活动度及减少GC用量方面也有良好效果。

既往研究［37-39］证实，IFX可以增加感染和肿瘤的发生率，因此理论上讲IFX的不良反应可能高于其他药物。本研究中因IFX较高的使用占比使其不良事件发生率较高，提示TNF-α 抑制剂类药物的总不良事件发生率均较高，使用该类药物时需重点关注患者不良事件的发生，并做好随访和解释工作。

本研究也存在一些局限性: ( 1)目前关于生物制剂治疗NBS的大多数研究规模较小，总样本量较少;( 2)目前检索到的生物制剂治疗NBS的文献多为单臂或病例观察研究，ＲCTs仅有1项，且各研究对象疾病严重程度、生物制剂使用疗程及随访时间等差异也可能导致偏倚; ( 3)受限于样本量，本研究未能系统性分析生物制剂治疗NBS的不良反应。

综上所述，生物制剂是治疗NBS的有效方法，尤其是针对难治性病例，有利于患者疾病特征的稳定和改善。尽管生物制剂安全性尚可，但在选择和使用过程中，临床医师要对其不良反应有足够的重视。想要更准确和全面地评估生物制剂在NBS患者中的疗效和安全性，后续还需要更多大规模高质量的随机对照研究。

文章来源:李海素,李海杰,秦鹏.生物制剂治疗神经白塞综合征疗效的Meta分析[J].临床神经病学杂志,2025,38(02):81-86.