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胞磷胆碱钠注射剂三种剂型有关物质比较

2024-08-15 65 上传者：管理员

摘要：目的：测定胞磷胆碱钠注射剂三种剂型的有关物质，对有关物质结果进行统计分析，比较剂型优劣。方法：采用现行法定标准测定24家企业400批胞磷胆碱钠注射液、8家企业49批注射用胞磷胆碱钠及7家企业30批胞磷胆碱钠氯化钠注射液的有关物质，并对胞磷胆碱钠注射液、注射用胞磷胆碱钠和胞磷胆碱钠氯化钠注射液的5'-胞苷酸和其他杂质总量（各杂质总量）进行对比分析。结果：三种剂型之间的有关物质测定结果有显著性差异，注射用胞磷胆碱钠优于胞磷胆碱钠注射液，胞磷胆碱钠注射液优于胞磷胆碱钠氯化钠注射液。结论：建议相关生产企业根据剂型特点，提高工艺水平，降低有关物质含量，以提高产品质量。本研究为医疗机构临床用药提供参考。

关键词：
单钠盐
急性颅脑外伤
有关物质
注射剂
胞磷胆碱钠
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胞磷胆碱钠（Citicoline Sodium），化学名为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，别名胞二磷胆碱等，主要用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍的治疗，其能够通过改善脑血液循环、缓解纤容功能亢进等机制改善凝血功能，稳定出血灶。在脑外伤、脑卒中、血管性痴呆、急性脑炎、肝性脑病、新生儿缺血缺氧性脑病和面神经炎、突发性耳聋、妊娠剧吐、低龄弱视等疾病的治疗中显示出肯定疗效。胞磷胆碱注射剂有注射用胞磷胆碱钠、胞磷胆碱钠注射液、胞磷胆碱钠氯化钠注射液及胞磷胆碱钠葡萄糖注射液四种剂型。这些制剂中的有关物质可能导致临床使用安全风险。本文采用HPLC法对不同厂家的注射用胞磷胆碱钠、胞磷胆碱钠注射液、胞磷胆碱钠氯化钠注射液三种剂型的有关物质进行比较，为临床用药提供参考。

1、仪器与试药

1.1仪器

METTER电子分析天平；Agilent1260高效液相色谱仪，XtimateTM C18(25 cm×4.6 mm,5μm)VWD检测器。

1.2试剂

水为超纯水；甲醇、乙腈均为色谱纯，其他均为分析纯。

1.3样品

注射用胞磷胆碱钠（8家企业，规格：①0.5 g,12批；②0.25g,37批）。

胞磷胆碱钠注射液（24家企业，规格：①12 m L∶0.2 g,2批；②2 mL∶0.25 g,398批）。

胞磷胆碱钠氯化钠注射液（1家企业，规格：50 mL∶胞磷胆碱钠0.5 g与氯化钠0.45 g,4批；1家企业，规格：100 m L∶胞磷胆碱钠0.25 g与氯化钠0.9 g,3批；5家企业，规格：100 mL∶胞磷胆碱钠0.5 g与氯化钠0.9 g,23批）。

1.4对照品

胞苷对照品（Sigma公司，批号：101056876），胞嘧啶对照品（Sigma公司，批号：101186902），尿苷对照品（Sigma公司，批号：1001329434），胞磷胆碱钠对照品（中检院，批号：140675-201904,99.6%）。

2、方法

按现行标准《中华人民共和国药典》2020年版二部，对胞磷胆碱钠注射剂三个剂型的有关物质进行检查，根据结果比较剂型优劣。

2.1色谱条件

色谱柱：XtimateTM C18(25 cm×4.6 mm,5μm）；检测波长：276 nm，柱温：25℃，流速：1.0 m L/min，进样量：20μL；流动相：磷酸盐缓冲液[0.1 mol/L的磷酸二氢钾溶液和四丁基铵溶液（取0.01 mol/L四丁基氢氧化铵溶液用磷酸调节pH值至4.5）等量混合]-甲醇（95∶5）。

2.2溶液的配制

供试品溶液的配制：精密取样，用水制成1 m L中含胞磷胆碱钠2.5 mg的溶液。

对照溶液的配制：精密量取1 mL，置于200 mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液的配制：精密称取5'-胞苷酸对照品15.02mg，置于20 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，然后精密量取1 mL，置于100 mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

3、有关物质结果

3.1注射用胞磷胆碱钠

49批注射用胞磷胆碱钠按现行标准检验，5'-胞苷酸的结果分布在0.004%～0.06%范围内（限度≤0.3%），其他各杂质总量的结果分布在0.008%～0.32%范围内（限度≤0.7%），均符合规定。有关物质结果分布见图1。

图1注射用胞磷胆碱钠有关物质结果分布图

3.1.1 5'-胞苷酸

在8家生产企业中5'-胞苷酸的均值最高的是0.046%，均值最低是0.013%。离散程度见图2。

图2注射用胞磷胆碱钠中5'-胞苷酸离散程度图

3.1.2其他各杂质总量

在8家生产企业中，其他各杂质总量的均值最高是0.133%，均值最低是0.009%。离散程度见图3。

图3注射用胞磷胆碱钠中其他各杂质总量离散程度图

3.2胞磷胆碱钠注射液

在400批胞磷胆碱钠注射液中，399批抽样按《中华人民共和国药典》2020年版二部要求进行检验，5'-胞苷酸结果分布在0.003%～0.14%范围内（限度≤0.3%），其他各杂质总量的结果分布在0.08%～0.49%范围内（限度≤0.7%），均符合规定；其余1批样品的5'-胞苷酸为0.04%，各杂质总量为0.99%，不符合规定，该批样品为济南某企业生产。有关物质结果分布见图4。

图4胞磷胆碱钠注射液有关物质结果分布图

3.2.1 5'-胞苷酸

在24家生产企业中，5'-胞苷酸均值最高的是0.039%，均值最低的是0.013%。离散程度见图5。

图5胞磷胆碱钠注射液中5'-胞苷酸离散程度图

3.2.2其他各杂质总量

在24家生产企业中，其他各杂质总量均值最高的是0.446%，均值最低的是0.112%。离散程度见图6。

图6胞磷胆碱钠注射液中其他各杂质总量离散程度图

3.3胞磷胆碱钠氯化钠注射液

30批胞磷胆碱钠氯化钠注射液按现行标准检验，5'-胞苷酸的结果分布在0.006%～0.19%范围内（限度≤0.3%），其他各杂质总量的结果分布在0.28%～0.54%范围内（限度≤0.7%），均符合规定。有关物质结果分布见图7。

图7胞磷胆碱钠氯化钠注射液的有关物质结果分布图

3.3.1 5'-胞苷酸

在7家生产企业中，5'-胞苷酸均值最高的是0.088%，均值最低的是0.007%。离散程度见图8。

图8胞磷胆碱钠氯化钠注射液中5'-胞苷酸离散程度图

3.3.2其他各杂质总量

在7家生产企业中，其他各杂质总量均值最高的是0.457%，均值最低的是0.366%。离散程度见图9。

图9胞磷胆碱钠氯化钠注射液中其他各杂质总量离散程度图

3.4三种剂型之间的有关物质结果比较

将胞磷胆碱钠注射液、注射用胞磷胆碱钠与胞磷胆碱钠氯化钠注射液这三种剂型的5'-胞苷酸与其他杂质总量分别进行比较，结果如下。

3.4.1 5'-胞苷酸

胞磷胆碱钠注射液、注射用胞磷胆碱钠和胞磷胆碱钠氯化钠注射液的5'-胞苷酸均值分别为0.025%、0.021%和0.049%，三者的离散程度分别为0.023%～0.026%、0.017%～0.025%和0.034%～0.063%，结果见图10。

图1 0三种剂型的5'-胞苷酸离散程度图

方差分析结果表明，F=30.094,P=0.000<0.05，有统计学意义，可以认为不同剂型之间的5'-胞苷酸的测定结果有显著性差异，结果见表1。两项分析结果表明，对5'-胞苷酸而言，注射用胞磷胆碱钠优于胞磷胆碱钠注射液，胞磷胆碱钠注射液优于胞磷胆碱钠氯化钠注射液。

表1三种剂型的5'-胞苷酸测定结果方差分析结果

3.4.2其他杂质总量（各杂质总量）

胞磷胆碱钠注射液、注射用胞磷胆碱钠和胞磷胆碱钠氯化钠注射液其他杂质总量的均值分别为0.227%、0.090%和0.408%，三者的离散程度分别为0.216%～0.238%、0.069%～0.111%和0.381%～0.456%，结果见图11。

图1 1三种剂型的其他杂质总量（各杂质总量）离散程度图

方差分析结果表明，F=84.883,P=0.000<0.05，有统计学意义，可以认为不同剂型之间胞苷酸的测定结果有显著性差异，结果见表2。两项分析结果表明，就其他杂质总量（各杂质总量）而言，注射用胞磷胆碱钠优于胞磷胆碱钠注射液，胞磷胆碱钠注射液优于胞磷胆碱钠氯化钠注射液。

表2三种剂型的其他杂质总量（各杂质总量）测定结果方差分析结果

4、讨论

对胞磷胆碱钠注射液、注射用胞磷胆碱钠和胞磷胆碱钠氯化钠注射液的5'-胞苷酸和其他杂质总量进行对比分析，结果表明：不同剂型之间的有关物质测定结果有显著性差异，注射用胞磷胆碱钠优于胞磷胆碱钠注射液，胞磷胆碱钠注射液优于胞磷胆碱钠氯化钠注射液。从有关物质离散程度分布图也可以看出，企业间离散程度大小不一。这说明某些企业的工艺有待改进和提升。

从原料到成品的生产过程中，有关物质等杂质产生的环节无处不在，很多有潜在危害性的杂质可能超出了现有质量标准规定的检测范围，它们带来的危害可能危及用药患者的身体健康。要提高样品质量，减少杂质等不稳定因素的产生，仅靠对成品质量标准的控制是远远不够的，只有通过对每一步生产环节进行严格的控制，并结合严格的质量控制才能真正提升药品质量。依据本研究结果，建议各生产企业对该品种有关物质的来源进行考察，根据剂型特点，提高工艺水平，降低有关物质含量，在保证产品质量的前提下，进一步提高产品的安全性。

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文章来源:艾俊涛,周玮,杨定勇,等.胞磷胆碱钠注射剂三种剂型有关物质比较[J].品牌与标准化,2024,(05):29-33.