急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）指短时间内肾功能的急剧下降，主要表现为体内代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱等[1]。AKI作为最常见的危重症，死亡风险高。在中国成人住院患者中，约40%的AKI是由药物导致的，即药物性急性肾损伤（drug-induced kidney injury,DI-AKI)[2]，其中与中药相关的DI-AKI约占12.6%～16.2%[3]。中药其成分复杂、炮制讲究、作用机制多样，且常配伍/联合应用，因此当服用中药汤剂/中成药后机体发生DI-AKI时往往难以准确判断是何种中药导致[4]。研究指出，肾脏损伤可能与免疫系统有关[5-6]，但中药导致的DI-AKI与免疫系统的相关性还有待明确。本研究通过网络毒理学的研究方法逆向推导导致DI-AKI的中药成分/中药，并探讨可能作用机制，通过免疫浸润分析及孟德尔随机化研究探索中药导致的DI-AKI与免疫系统的相关性，为中药安全性精准研究及药物警戒实践提供参考。

1、资料与方法

1.1 DI-AKI靶点收集

通过Dis Ge NET数据库、Mala Cards数据库、TTD数据库、OMIM数据库4个疾病数据库收集DI-AKI相关靶点，关键词包括“drug induced acute kidney injury”“acute kidney injury”“acute kidney tubular necrosis”“acute interstitial nephritis”等，将各个数据库收集到的靶点合并去重后得到DI-AKI相关靶点。检索日期为各数据建库至2023年11月22日。

1.2中药导致DI-AKI成分筛选

目前尚无导致AKI相关的中药数据库，无法直接通过DI-AKI靶点收集对应的致DI-AKI中药成分，因此通过以下步骤收集DI-AKI靶点对应的致DI-AKI中药成分。

1.2.1 DI-AKI靶点对应的全部中药成分收集

通过本草组鉴数据库（HERB,http：//herb.ac.cn/）收集DI-AKI靶点对应的中药成分。最终得到DI-AKI靶点对应的全部中药成分，并通过Excel v12.1.0表格的形式整理全部中药成分的信息，包括英文名称、英文同义词等。

1.2.2导致肾脏损伤的中药成分收集

首先通过系统检索中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、维普资讯中文期刊服务平台（VIP），英文数据库Pub Med数据库，检索日期为各数据库建库至2023年11月22日（检索策略详见附表1，请扫描本文二维码获取）。

文献纳入标准：报道了中药成分导致肾脏损伤且通过动物实验、细胞实验等体内外实验证实；重复发表的文献仅纳入发表内容最全面的文献。

文献排除标准：1）通过网络药理学研究推断得出的导致肾脏损伤的中药成分；2）无法明确具体成分的中药复合成分；3）会议通知、新闻、科技成果类文献。根据纳入标准和排标准对检索得到的文献进一步筛选，最后以Excel v12.1.0表格的形式整理文献中的导致肾脏损伤的中药成分，包括英文名称、中文名称等。

1.2.3 DI-AKI靶点对应的中药成分确定

将检索得到的导致肾脏损伤的中药成分与DI-AKI靶点对应的全部中药成分取交集，从而得到DI-AKI靶点对应的致DI-AKI中药成分（以下简称“致DI-AKI中药成分”）。为进一步筛选易被人体吸收的致DI-AKI中药成分，按照中药系统药理学数据库（TCMSP）的筛选标准，选择口服生物利用度（OB）值≥20%的致DI-AKI中药成分进行下一步研究。

1.3致DI-AKI中药收集

通过中药系统毒理学数据库（TCMSTD）检索致DI-AKI中药成分，纳入明确会导致肾脏损伤的中药作为潜在的致DI-AKI中药（以下简称“致DI-AKI中药”）。

1.4 DI-AKI靶点-中药成分-中药网络构建及机制分析

使用Cytoscape v3.9.1构建DI-AKI靶点-中药成分-中药网络，计算该网络的拓扑属性得到关键的靶点、致DI-AKI中药成分及对应中药。同时将与致DI-AKI中药相关的靶点导入String数据库进行蛋白质相互作用（PPI）分析，使用Cytoscape v3.9.1进行可视化，并利用插件“Cyto NCA”计算该网络的拓扑属性，利用插件“cyto Hubba”获得枢纽基因，利用“MCODE”获得该网络中紧密联系的子网络，然后通过“cluster Profiler”“org.Hs.eg.db”及“enrich‐plot”R包对核心子网络靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析，分析致DI-AKI中药导致DI-AKI的潜在机制。

1.5免疫浸润分析

以“drug induced acute kidney injury”为关键词在GEO数据库进行检索，筛选出DI-AKI相关的基因芯片集并进行数据预处理。纳入的芯片集需要符合：1）数据类型为基于阵列或高通量测序获得的转录组数据；2）数据样本为人类组织，包括从人体获得的组织样本或人肾HK-2细胞/人肾类器官等；3）数据分类为DI-AKI组与对照组（健康人群）。

使用“immunedeconv”R包中x Cell算法来估算基因芯片数据集中DI-AKI组和对照组的免疫细胞浸润程度，使用“ggpubr”R包通过方差分析来比较DI-AKI组与对照组之间免疫细胞的差异，当P<0.05时，认为两组间免疫细胞存在显著性差异。基于致DI-AKI中药相关的靶点（以下简称“致DI-AKI中药靶点”），从整理好的基因芯片集中获得这些靶点相关的基因表达数据，得到致DI-AKI中药靶点表达矩阵文件。使用“psych”R包通过Spearman等级相关分析对致DI-AKI中药靶点表达矩阵与免疫细胞表达矩阵进行相关性分析，相关系数r为正值时表示正相关，负值为负相关，|r|越接近1，说明两者之间的相关关系越强，当P<0.05时，认为基因与免疫细胞/功能具有显著相关性。

1.6孟德尔随机化分析

采用两样本双向孟德尔随机化分析来评估731个免疫细胞表型[7]与AKI之间的因果关系，其中AKI和免疫细胞表型的全基因组关联研究（genomewide association study,GWAS）数据均来自IEU数据库。选择合适的遗传变异即单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）作为工具变量，其中将与免疫细胞表型显著相关的SNP阈值设定为1×10-5，选择P<1×10-5的SNP作为工具变量；使用软件Plink v1.9将参数设置为r2=0.1、kb=500去除连锁不平衡；将与AKI显著相关的工具变量阈值设定为1×10-5，纳入P>1×10-5的工具变量避免工具变量与结局强相关，同时进行连锁不平衡检查并去除回文；保留F统计量>10的工具变量避免弱工具变量。

通过“Two Sample MR”及“Mendelian Randomization”R包采用逆方差加权法、加权中位数法、MR-Egger回归、简单模型、加权模型等方法进行孟德尔随机化分析。使用P值来表示效应值的显著性水平，当P<0.05时认为效应量具有显著水平；使用比值比OR值及95%置信区间（CI）来表示暴露与结局之间的相关性，当OR>1时表示暴露因素是结局的不利因素，即疾病发生的概率会随着暴露因素的增强而增高，当OR<1时则相反；通过计算假发生率（FDR）来控制假阳性事件，根据以往研究认为FDR<0.2时存在因果关系，FDR<0.05时存在显著因果关系[8]。使用“phenoscanner”R包去除混杂因素。使用steiger函数进行反向孟德尔随机化分析，判断遗传变异是否仅通过暴露影响结局以及暴露是否对结局有方向性因果影响。

最后使用Cochran's Q统计量进行异质性检验，当P<0.05时表示工具变量中存在异质性；使用MR-Egger回归和MR-PRESSO进行水平多效性检验；如果MR-Egger截距项显著即P<0.05则表明存在水平多效性，需要重新选择工具变量，MR-PRESSO可以剔除可能会严重影响因果关联的离群值，如果剔除某一SNP后P<0.05则表明存在水平多效性。

2、结果

2.1 DI-AKI相关靶点收集结果

通过数据库检索收集到DI-AKI相关靶点，Dis Ge NET数据库232个，Mala Cards数据库46个，TTD数据库2个，OMIM数据库0个。将4个疾病数据库收集到的靶点合并去重后最终得到255个DI-AKI相关靶点（详见附表2，请扫描本文二维码获取）。

2.2 DI-AKI靶点对应的致DI-AKI中药成分分析结果

通过HERB对255个DI-AKI靶点检索后得到6522个中药成分。根据CNKI、Wanfang、VIP、Pub Med文献检索策略，得到与导致肾脏损伤中药成分相关的中文文献611篇，英文文献399篇，共计1010篇文献。将全部文献导入Note Express v3.9.0后合并去重，得到964篇文献，最终根据文献纳入和排除标准获得55篇文献，收集到55个导致肾脏损伤的中药成分（详见附表3，请扫描本文二维码获取）。

将55个导致肾脏损伤的中药成分与DI-AKI靶点对应的全部6522个中药成分取交集，得到32个DI-AKI靶点对应的致DI-AKI中药成分（详见附表4），其中OB≥20%的致DI-AKI中药成分有22个，具体信息见表1。对22个致DI-AKI中药成分进行分类，结果显示DI-AKI靶点对应的致DI-AKI中药成分中生物碱类成分最多，有5个中药成分，其次为蒽醌类和二萜类成分各3个。

2.3致DI-AKI中药分析结果

使用TCMSTD检索致DI-AKI中药成分，查找对应中药，最终共收集到21味中药，分别是吴茱萸、大黄、何首乌、巴豆、山豆根、苦豆子、八角莲、雷公藤、斑蝥、闹羊花、穿心莲、艾叶、蛇床子、朱砂莲、关木通、广防己、青木香、独活、泽泻、防己、白果。通过中药成分与中药的对应关系发现，马兜铃酸/马兜铃内酰胺类中药成分对应的中药最多，因此含马兜铃酸/马兜铃内酰胺类中药成分如朱砂莲、关木通、广防己、青木香等是导致DI-AKI的主要中药，其次是含蒽醌类的中药成分，对应的中药有大黄和何首乌。

2.4 DI-AKI靶点-中药成分-中药网络构建

以DI-AKI靶点、致DI-AKI中药成分及对应的中药为点，以两两之间的相互作用为边，使用Cytoscape v3.9.1构建DI-AKI靶点-中药成分-中药网络。255个DI-AKI相关靶点中，致DI-AKI中药靶点有46个，见图1。大多数致DI-AKI中药可能通过AR、PTGS2、TNF、NOS2、GSK3B等靶点导致DI-AKI，蛇床子素、雷公藤甲素、吴茱萸碱、大黄素、大黄酸等可通过多个靶点导致DI-AKI，大黄、何首乌、朱砂莲、关木通、广防己等中药引起DI-AKI的潜在风险很高。将46个致DI-AKI中药靶点导入String数据库进行PPI分析并使用Cytoscape v3.9.1进行可视化，同时计算该网络的拓扑属性并筛选枢纽基因及密切联系的子网络。TNF、TP53、IL6、HIF1A、BCL2、NFKB1、TGFB1、EGFR、GSK3B、IL1B这10个基因是DI-AKI的发生发展过程中的枢纽基因。共得到3个具有密切联系的子网络，其中子网络1包含了29个基因，涵盖了全部枢纽基因，故为核心子网络（见图2），子网络2和子网络3各包含3个基因。

表1 22种致药物性急性肾损伤中药成分的分类、对应中药情况

2.5核心子网络靶点GO功能和KEGG通路富集分析结果

对核心子网络包含的29个靶点进一步研究，使用“cluster Profiler”R包进行GO功能和KEGG通路富集分析。根据富集的靶点数目由大到小展示GO功能富集中前20条生物过程（详见附表5，请扫描本文二维码获取），发现上皮细胞增殖、凋亡信号通路的调控、血管生成、缺氧和氧化应激、血管生成等显著富集。KEGG通路富集分析共得到137条通路，将137条通路按照KEGG通路数据库中的分类标准进行分类并详细分析信号转导通路和免疫系统通路富集情况，其中信号转导通路富集到了23个靶点和17条通路（详见附表6，请扫描本文二维码获取），包括PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、JAK-STAT信号通路、Fox O信号通路、NF-κB信号通路等（按照P值由低到高排序，下同）；免疫系统富集到了15个靶点和14条通路（详见附表7，请扫描本文二维码获取），包括C型凝集素受体信号通路、Th17细胞分化、NOD样受体信号通路、IL-17信号通路、Toll样受体信号通路等。

图1 药物性急性肾损伤靶点-中药成分-中药网络图

图2 药物性急性肾损伤靶点核心子网络图

2.6免疫浸润分析结果

2.6.1数据来源及预处理

以“drug induced acute kidney injury”为检索词，在GEO数据库中进行检索和筛选，最终得到DI-AKI相关的基因芯片集GSE145085[9]。该基因芯片集为高通量测序数据，包括4例DI-AKI组（顺铂诱导）和4例对照组，数据类型为人肾脏类器官。通过对该基因芯片集进行数据清理、探针ID和基因名称转换、数据标准化等预处理，最终获得基因芯片数据集。从基因芯片数据集中获得46个致DI-AKI中药靶点相关的基因表达情况，得到致DI-AKI中药靶点的表达矩阵文件。

2.6.2两组间免疫细胞浸润程度及差异性分析

通过x Cell算法估算64种免疫细胞在DI-AKI组和对照组中的浸润程度，由图3可知，巨噬细胞、M2型巨噬细胞等免疫细胞和上皮细胞、系膜细胞等肾脏相关细胞在DI-AKI组中的浸润程度远高于对照组；而自然杀伤T细胞、2型辅助性T细胞等免疫细胞远低于对照组。进一步比较两组间免疫细胞的差异性。由图4可知，与对照组相比，DI-AKI组中常规树突状细胞、上皮细胞、巨噬细胞、M1型巨噬细胞、M2型巨噬细胞、系膜细胞、中性粒细胞等显著升高；而CD4+初始T细胞、CD8+初始T细胞、不成熟的树突状细胞、自然杀伤T细胞、γδ T细胞、1型辅助性T细胞、2型辅助性T细胞等显著下降。

2.6.3致DI-AKI中药靶点与免疫细胞的相关性分析

基于筛选出的DI-AKI组和对照组具有显著差异的免疫细胞，对致DI-AKI中药靶点与具有显著差异的免疫细胞进行相关性分析。由图5可知，从整体来看，致DI-AKI中药与常规树突状细胞、巨噬细胞（包括M1型和M2型）、中性粒细胞、共同淋巴祖细胞、上皮细胞呈正相关，而与CD4+初始T细胞、CD8+初始T细胞、未成熟的树突状细胞、自然杀伤T细胞、辅助性T细胞呈负相关。

2.7孟德尔随机化分析结果

2.7.1工具变量筛选

严格遵守工具变量筛选流程，最终731个免疫细胞表型共得到7509个SNP,F值均大于10 (20.32～99.13）。

2.7.2免疫细胞表型与AKI之间的因果关系

以逆方差加权法（IVW）法作为主要分析方法分析免疫细胞表型对AKI的因果影响，有58个免疫细胞表型与AKI有显著因果影响（P<0.05），经过FDR校正后（FDR<0.2），有2个免疫细胞表型与AKI有显著因果影响，具体见图6。其中CD14+CD16+单核细胞上的CD64，作为一种特殊的单核细胞亚群，可以同时表达CD14、CD16和CD64，因而具有特殊的免疫功能和活化状态，成为AKI的危险因素；T细胞依赖性的CD4+T细胞上的抗原受体，其具有抗原受体，能够识别特定的抗原，并在适当的刺激下被激活，从而参与免疫反应，成为AKI的保护因素。通过steiger函数分析免疫细胞表型与AKI之间的反向因果关系，尚未发现免疫细胞表型对AKI的反向因果关系。

图3 药物性急性肾损伤相关的基因芯片集GSE145085中DI-AKI组和对照组免疫细胞浸润程度热图

图4 药物性急性肾损伤相关的基因芯片集GSE145085中DI-AKI组和对照组免疫细胞差异性分析箱线图

图5 药物性急性肾损伤相关的基因芯片集GSE145085中具有显著差异中药靶点表达矩阵与免疫细胞表达矩阵的相关性分析图

图6 来源于IEU数据库的731个免疫细胞表型与急性肾损伤的孟德尔随机化分析结果森林图

3、讨论

《黄帝内经》首次提出药物之毒和毒药的概念，《神农本草经》将中药划分为上、中、下三品并提出十八反、十九畏的配伍禁忌，《雷公炮炙论》指明炮制可以使中药增效减毒等等，无不体现了古代医者对中药毒性的认识与理解[10]。中药毒性有广义和狭义之分，其中广义指药物的偏性，是用以阐明药物奏效机制的理论依据；狭义则单指有毒药物对机体的伤害性[11]。目前通行的中药毒性分级方法以《中华人民共和国药典》[12]为主，采用大毒、有毒、小毒三级分类方法。

近年来中药的安全性研究尤其是对心、肝、肾等重要脏器的损伤受到广泛关注。有研究通过对AKI患者的回顾性分析发现，中草药/中药汤剂/中成药是导致DI-AKI的一大类别[2-3]。中药往往通过君、臣、佐、使的组方配伍针对患者疾病进行辨证论治，因此DI-AKI发生时，无法明确是由哪味中药或哪几味中药相互作用导致的，这使得研究中药与DI-AKI的关系具有一定难度。本研究通过网络毒理学研究逆向推导出22个致DI-AKI中药成分及对应的21味中药有导致DI-AKI的潜在风险。生物碱类中药成分对应的致DI-AKI中药中，除吴茱萸[13]外，其他中药均可导致明显的肾脏损伤[14-16]，临床使用时要谨慎。既往有临床报道服用含蒽醌类成分的中草药导致DI-AKI的病例[17]，大黄和何首乌作为含蒽醌类成分的中药[18-19]，已有基础实验证明两者会引起HK-2细胞毒性导致肾脏损伤[20-21]，但是目前临床上大黄及其制剂也常用于治疗AKI[22]；何首乌制剂的不良反应以药物性肝损伤[23]为主，尚无导致AKI的报道，还需要进一步研究。二萜类中药成分对应的致DI-AKI中药中，雷公藤制剂已将急性肾功能衰竭这一不良反应纳入说明书中[24]，穿心莲制剂中莲必治注射液常导致AKI，国家药品监督管理局已发布注销莲必治注射液药品注册证书的公告[25]，临床使用时应密切监测。此外，马兜铃酸A、马兜铃酸B及马兜铃内酰胺Ⅰ对应的中药关木通、青木香、广防己、朱砂莲引起的“马兜铃肾病”已被广泛悉知[26]。马兜铃肾病患者个体差异较大，与使用疗程、剂量无明显关系，且进展迅速，停止用药后病情依然不能缓解[27]，临床使用时需密切监测患者肾功能。致DI-AKI中药引起的肾脏损伤通常表现为肾小管的损害，大多数致DI-AKI中药成分对肾脏的损害与剂量、疗程明显有关，这与既往文献研究[28]一致，提示临床医师在使用这些致DI-AKI中药时要密切关注由于剂量过大或疗程过长导致的AKI。此外，上述致DI-AKI中药中临床未出现AKI报道者也需要密切监测，进行药物警戒，具体可参照《中成药药物警戒指南》[29]及《医疗机构中药药物警戒体系建设指南》[30]。

导致DI-AKI潜在风险中药的免疫机制研究结果中GO功能、KEGG通路富集结果表明，氧化应激、炎症因子、自噬、凋亡、免疫反应与AKI的发生密切相关。致DI-AKI中药成分进入体内后，可能与肾脏细胞内的分子相互作用，产生大量的活性氧，这些自由基超出肾脏细胞的抗氧化能力后使得细胞内氧化还原平衡失调，进而引发氧化应激[31-32]。线粒体是氧化应激的靶点，线粒体损伤后膜通透性变化、线粒体肿胀，使得肾小管坏死和活性氧进一步释放。此外氧化应激还诱导免疫细胞释放大量的炎症因子导致局部炎症反应，同时这些炎症因子还可以激活肾脏中的免疫细胞，加重氧化应激，影响细胞自噬，进一步导致肾小管细胞坏死或凋亡从而加速AKI[6,31-35]。

肾小管上皮的损害是肾脏功能下降程度的关键指标[5]。研究表明，由程序性死亡、凋亡等导致的肾小管上皮坏死是AKI的起始事件，肾小管上皮细胞和免疫系统的固有反应和适应性反应参与了AKI的发病机制[6]。免疫浸润分析表明，中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞（包括M1和M2型）等免疫细胞显著浸润，说明在DI-AKI情况下，这些免疫细胞会被激活释放炎症因子导致炎症反应；图5显示，致DI-AKI中药与这些免疫细胞呈正相关，说明致DI-AKI中药的暴露可以使这些免疫细胞激活/增加，从而导致AKI。相反地，自然杀伤T细胞和辅助性T细胞浸润程度显著低于对照组。自然杀伤T细胞是一类特殊的淋巴细胞群，自然杀伤T细胞的减少会加重肾脏损伤[36],CD4+T细胞可分化为1型辅助性T细胞和2型辅助性T细胞，1型辅助性T细胞会产生肿瘤坏死因子等炎症因子，而2型辅助性T细胞会产生抗炎因子[37]。图5结果显示，致DI-AKI中药的暴露可以使这些免疫细胞抑制/减少，其具体机制还需要进一步研究。通过孟德尔随机化分析进一步明确了单核细胞的暴露会增加AKI发生的风险，而辅助性T细胞的暴露会降低AKI发生的风险，推断致DI-AKI中药成分可能通过与巨噬细胞、中性粒细胞表面的CD14、CD16抗原受体结合从而激活巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，引发一系列的免疫炎症反应，但还需要实验验证该推断。

综上，本研究通过网络毒理学研究逆向推导出了21个潜在的致DI-AKI中药，致DI-AKI中药导致肾脏损伤的机制可能与氧化应激、自噬、凋亡等激活免疫系统导致炎症反应密切相关；基于免疫浸润分析明确了中药导致DI-AKI的免疫机制可能与常规树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的升高和自然杀伤T细胞、辅助性T细胞（包括1型和2型）等免疫细胞的下降有关；基于孟德尔随机化明确了单核细胞与AKI的因果关系，为致DI-AKI中药导致肾脏损伤的免疫机制研究提供了理论支撑。但由于目前尚无导致肾脏损伤相关的中药数据库，无法直接通过DI-AKI靶点收集对应的致DI-AKI中药成分，不可避免会损失一些潜在的致DI-AKI中药成分，未来还需要在致DI-AKI中药成分不断确证的基础上进一步更新结论。此外，本研究采用GEO数据库中顺铂导致的DI-AKI基因芯片数据集，由于尚无中药相关的DI-AKI数据且样本量有限，研究结果可能存在一定的局限性和不确定性，未来需要进行中药相关的DI-AKI的实验并通过高通量测序获得基因表达数据以进一步验证该结论。

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基金资助:国家重点研发计划(2022Yfc3502004);国家自然科学基金(81973982);国家药品监督管理局药品监管科学体系建设重点项目(Rs2024Z008);

文章来源:杨硕,栾相佳,王连心.中药药物性急性肾损伤的网络毒理学及免疫机制研究[J].中医杂志,2024,65(22):2347-2357.