“血瘀证”是一类疾病的统称,主要包括高血压､高血脂､动脉粥样硬化､血管狭窄､冠心病､心肌梗死和脑血栓等病症[1]｡ 中医学认为,凡离经之血不能及时排除和消散,停留于体内,或血行不畅,阻塞于脉道之内或瘀积于脏腑组织器官之中,均称为瘀血[2]｡ “瘀血”既可以作为致病因素诱发本病,又可以作为病理产物加重病情,严重危害人类身体健康,临床上常常将活血化瘀药用于心脑血管相关疾病的治疗,在抗血栓､抗凝血及防治动脉硬化斑块方面具有极其显著的疗效[3]｡ «中国动物药志»中记载:“麝鼠香 为 啮 齿 目 仓 鼠 科 麝 鼠 属 动 物 麝 鼠 ( Ondatrazibethica Linnaeus)成龄雄性香腺囊内的乳白色分泌物,具有消炎止痛､活血散瘀､芳香开窍的作用,可用于痈疮肿毒､中风昏迷､跌打损伤等症”[4]｡ 研究发现麝鼠香中含有与麝香相同的麝香酮､环十五烷酮以及其他相类似的大环酮类等成分,也发现麝鼠香具有类似麝香的气味[5]｡ 现代药理实验表明麝鼠香的药理作用与天然麝香相近,能起到抗炎镇痛､减慢心率､降低血压､增强心脏功能和降低血液黏稠度､改善心肌缺血和保护心脏缺血性损伤等作用,在治疗冠心病方面具有广阔前景,具有较高的药用价值[6-9]｡ 麝鼠香可活血化瘀,抗栓通脉,治疗“血瘀”证,药理实验表明麝鼠香能抑制血小板的聚集,延长凝血酶原(PT)､凝血酶( TT) 时间,能抑制红细胞聚集,降低红细胞的脆性,增加其变形性,还可以降低血液黏度,可改善血瘀模型大鼠黏､浓､凝､聚的血液流变学异常,从而具有活血化瘀作用,有利于预防血栓性疾病的发生[10,11]｡ 麝鼠香具有活血化瘀的作用,但其有效成分及其使机体产生生物学效应的效应物质模糊不清,本研究运用 GC-MS 方法对麝鼠香化学成分进行分析,并借助网络药理学分析麝鼠香活血化瘀的活性成分､潜在靶点及作用机制,并利用分子对接技术加以验证,为其后续研究提供理论基础｡

一､材料与方法

1.药材:

麝鼠香(江苏宿迁市麝香鼠养殖专业合作社提供),经中国农业科学院特产研究所陈玉山教授鉴定为仓鼠科动物麝鼠成龄雄性香腺囊内的乳白色分泌物｡

2.仪器与试剂:

TRACE1300 -TSQ8000EVO 气相色谱质谱联用仪(赛默飞公司);BT25S 型 1 / 10 万电子天平(赛多利斯科技仪器有限公司);MX-S 型漩涡振 荡 仪 ( 北 京 大 龙 兴 创 实 验 仪 器 有 限 公 司);TG16-WS 高速台式离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)｡ 乙酸乙酯(山东禹王和天下新材料有限公司,批号 2020070202)为色谱纯｡

3.方法:

(1) 麝鼠香化学成分的测定:取麝鼠香50 mg,精密称定,置于 10 ml 具塞玻璃试管中,加入乙酸乙酯 5 ml,密塞,用漩涡振荡仪混合 1 min 后,转移至离心管中,用离心机以 8000 r/ min 离心 2 min,取上清液,过 0.22 μm 微孔滤膜,备用｡ 色谱条件:采用 TG - 5MS 石 英 毛 细 管 柱 ( 0. 25 mm × 30 m,0.25 μm),载气:高纯度氦气(99.999%),体积流量1.0 ml / min,进样量 1.0 μl,分流比 50 ︰ 1｡ 进样口温度 250 ℃ , 程 序 升 温, 80 ℃ 保 持 2 min, 以 速 率10 ℃ /min升至 260 ℃ ,保持 30 min｡ 质谱条件:EI电离源,能量 70 eV,离子源温度设置为 230 ℃ ,传输线温度设置为 280 ℃ ,溶剂延迟 3 min,检测模式为全扫描模式,质量扫描范围 m / z:30 ~ 500 amu｡ (2)化合物靶点的查找与确定:利用化合物的 CAS 号在中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP,http: / /tcmspw. com / ) 中查询化合物相关靶点,另外通过Pubchem 数 据 库 ( https: / / pubchem. ncbi. nlm. nih.gov / )查询化合物的 SMILE 号,然后利用 SMILE号在Swiss Target Prediction 数 据 库 ( http: / / www.swisstargetprediction.ch / )查询麝鼠香化学成分的相关靶点,合并 2 个数据库的靶点信息｡ 然后将靶点导入 UniProt 数据库( https: / / www. uniprot. org / ),选择物种为“Homo Sapiens”查询其相对应的基因名｡以“ blood stasis” “ coagulation of blood” “ thrombus”“ blood rheology ” “ thrombophilia ” “ blood clotting ”“ thromboembolism ” “ cerebral thrombosis ” “ bloodthickening ” 作 为 关 键 词, 在 Genecards 数 据 库( https: / / www. genecards. org / ) 和 OMIM 数 据 库(http: / / www. omim. org / ) 中检索疾病相关靶点,其中,Genecards 数据库中以评分大于 15 分为标准进行筛选,最后将两个数据库得到的检索结果合并,并且去除重复靶点,得到疾病相关靶点｡ 通过 Venny 在线 网 站 ( http: / / bioinfogp. cnb. csic. es/ tools/ venny /index.html)获取麝鼠香化学成分靶点与疾病靶点交集靶点,从而得到麝鼠香活血化瘀的潜在作用靶点｡(3)“疾病—成分—靶点”网络构建:将上述得到的麝鼠香具有活血化瘀作用的化学成分以及潜在靶点上传至 Cytoscape(V3.7.2)网络拓扑数据分析软件构建“疾病—成分—靶点” 网络图｡ ( 4) 蛋白互作网络(Protein-protein interaction,PPI)的构建和核心靶点的筛选:将 Venny 筛选得到的潜在靶点导入 String 数据库,模式选择为“multiple proteins”,蛋白种属设为“Home sapiens”,最小互作分数值设置为 0.4,其余参数保持默认设置,得到 PPI 相互作用关系网络,保存其 PNG 格式文件和 TSV 格式文件｡ 将所得 TSV 文件输入 R 语言软件计算,得到 PPI 核心靶点的条形图,将核心靶点进行可视化｡ ( 5) GO富集分析和KEGG 通路富集分析:将 Venny 筛选获得的潜在靶点导入 Metascape 数据库( https: / / metascape. org / ),选择物种为“ Homo sapiens”,进行 GO(Gene Ontology,基因本体)功能分析和 KEGG(Kyoto Encyclopedia ofGenes and Genomes,京都基因与基因组百科全书)通路富集分析,以 P<0.05 为差异具有统计学意义,并用微生信在线绘图网站( http: / / www. bioinformatics.com.cn / ),将其结果可视化｡ (6) 分子对接验证:选取麝鼠香的关键活性成分与核心靶点前 3 名进行分子对接｡ 从 PubChem数据库下载关键活性成分的2D 结构,用 ChemOffice 软件转化为 3D结构保存为mol2 格式,从 RCSB PDB 数据库( https: / / www.rcsb. org / )下载核心靶蛋白的 3D 结构 PDB 格式,运用PyMOL 软件对靶蛋白进行处理,移除配体和非蛋白分子等操作,然后利用 AutoDock 软件(1.5.6)将活性成分及靶蛋白格式转换为 pdbqt 格式,最后运行 Autodock vina 进行对接,再利用 PyMOL 软件对结果进行可视化｡

二､结果

1.麝鼠香 GC-MS 分析:

麝鼠香 GC-MS 总离子流图,如图 1｡ 通过 NIST14 标准质谱图库进行检索比对,选择匹配度高于 80%的色谱峰,并参照相关文献[8,12-15]进一步确认其化学成分,共鉴定出 23 个成分,大多为脂肪酸类､大环酮类､酯类等化合物｡ 见表 1｡

图 1 麝鼠香 GC-MS 总离子流图

表 1 麝鼠香化学成分分析结果

2.靶点筛选:

将表 1 中得到的 23 种化合物全部导入 TCMSP 和 Swiss Target Prediction 数据库,将得到的靶点经 Uniprot 校正后,TCMSP 中收集到 51 个靶点,Swiss Target Prediction 中得到 267 个,经筛选去重后, 一 共 得 到 300 个 化 学 成 分 靶 点｡ 通 过Genecards 和 OMIM 查询到疾病相关靶点共有 669个,取交集后,共得到交集靶点 42 个｡

3.蛋白互作网络( PPI) 的构建和核心靶点的筛选:

将 42 个交集靶点导入 String 数据库,得到靶点间相互作用关系网络,蛋白互作关系网络中包括 42 个节点和 261 条边,平均节点度为 12. 4,PPI 相互作用关系网络图,如图 2｡ 利用 R 语言得到 PPI 核心靶点的条形图,基因按邻接节点数目由多到少依次排列,结果取前 20 个基因,条形图,如图 3｡ 核心靶点主要有 AKT1､ IL - 6､TNF､MAPK1､IL10､PTGS2､APP 等｡

图 2 蛋白互作网络图

图 3 核心靶点基因条形图

图 4 “疾病—成分—靶点”网络

4.“疾病—成分—靶点” 网络:

将麝鼠香化学成分及潜在作用靶点上传至 Cytoscape 软件,进行“疾病—成分—靶点”网络图的构建,结果如图 4 所示,网络中共有 65 个节点和 176 条边,其中黄色长方形代表麝鼠香中具有活血化瘀作用的成分,共有 23个,紫色椭圆形代表麝鼠香干预相关疾病的潜在靶点,共有 42 个｡ 从网络关系图中可以看出,作用最明显的化学成分有棕榈油酸(Palmitoleic acid),亚油酸[ 9,12 - ctadecadienoic acid ( Z, Z) -],十四烷酸(Tetradecanoic acid),顺-11-二十碳烯酸( cis- 11 -Eicosenoic acid),12-羟基 - 9 - 十八烯酸丁酯( n -Butyl ricinoleate)等｡5.GO 富集分析和 KEGG 通路富集分析:GO 功能富集结果显示,42 个作用靶点主要涉及 GO 功能过程 814 个,其中,生物过程富集 728 个,以离子转运的正向调控(Positive regulation of ion transport)､炎症应答(Inflammatory response)､应对肽(Response topeptide)､受伤应答(Response to wounding)､细胞对氮 化 合 物 的 反 应 ( Cellular response to nitrogencompound) 为主; 细胞 组 成 富 集 35 个, 包 括 膜 面(Side of membrane)､ 质膜的外部 ( External side ofplasma membrane)､内质网腔(Endoplasmic reticulumlumen)､ 膜筏 ( Membrane raft)､ 膜 微 区 ( Membranemicrodomain)等;分子功能富集 51 个,包括核受体活性(Nuclear receptor activity)､配体激活转录因子活性(Ligand-activated transcription factor activity)､激酶结合(Kinase binding)､脂质结合(Lipid binding)､蛋白激酶结合(Protein kinase binding)等｡ 根据 Count 值由大到小排序,分别选择前 10 个条目进行可视化｡ 如图 5｡

KEGG 通路富集分析结果显示,共涉及 105 条信号通路,按照 P 值从小到大的顺序筛选前 20 条,包括 C 型凝集素受体信号通路(C-type lectin receptorsignaling pathway),糖尿病并发症中的 AGE-RAGE信号通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabeticcomplications),胰岛素抵抗( Insulin resistance),弓形虫病 T(Oxoplasmosis),百日咳(Pertussis),致病性大肠杆菌感染(Pathogenic Escherichia coli infection),恰加斯病( Chagas disease),神经营养蛋白信号通路( Neurotrophin signaling pathway ), 肺 结 核(Tuberculosis),慢性粒细胞白血病(Chronic myeloidleukemia ), 补 体 和 凝 血 级 联 ( Complement andcoagulation cascades),通路分析结果前 20 名如图 6｡6.分子对接结果:根据“疾病—成分—靶点”网络分析得到关键活性成分为棕榈油酸､亚油酸､十四烷酸､顺-11-二十碳烯酸,与核心靶点 AKT1､IL-6､TNF进行分子对接｡ 一般认为结合能小于-5.0 kcal /mol提示配体与受体有较好的结合活性,根据分子对接结果,除十四烷酸与 IL-6 对接结果较低外,其余结合能均小于-5.0 kcal / mol,说明活性成分与靶蛋白能形成稳定的结合,结合能见表 2｡ 利用 Pymol 软件对 4 种活性成分与 AKT1 对接结果进行可视化｡ 如图 7｡

表 2 关键活性成分与 AKT1､IL-6 和 TNF 的结合能

图 5 GO 功能富集分析柱状图

图 6 KEGG 通路富集分析柱状图

图 7 分子对接模式图

三、讨论 

中医认为,由于瘀血内阻而引起的病变即为血瘀证,中医中“血瘀证”是一类疾病的统称,其病理变化主要包括血流循环和微循环障碍､血液流变性失常､微血管变性､血流动力学异常等,是多种疾病的并发症[16]｡ 其形成机理与血液流变学,凝血功能,微循环障碍及炎症病理等过程有关[17,18]｡ 本研究首先利用 GC-MS 对麝鼠香化学成分进行分析,然后运用网络药理学探究麝鼠香活血化瘀的活性成分､作用靶点以及信号通路,然后利用分子对接技术加以验证｡通过对麝鼠香“疾病—成分—靶点” 网络图分析,发现麝鼠香中棕榈油酸､亚油酸､十四烷酸､顺-11-二十碳烯酸等成分在活血化瘀中发挥重要作用｡研究显示棕榈油酸､亚油酸均能够降低小鼠血清中甘油三酯(TG)､总胆固醇(TC)､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,同时可以提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平[19,20]｡ 血液中 TC､TG 含量过高会使血液黏稠度增加,导致血管壁上的内含物停留时间延 长, 促 进 血 栓 形 成, 从 而 引 起 动 脉 粥 样 硬化[21,22],血液中低密度脂蛋白(LDL)含量升高,特别是氧化修饰的低密度脂蛋白含量过高时,其携带的胆固醇会积累在动脉壁上,容易引起动脉粥样硬化[23],所以可通过降低以上相关指标,来降低血液黏稠度和改善血液微循环｡ 另外,亚油酸还是生长发育的必需脂肪酸,同时也是前列腺素､白细胞三烯等的前体,可参与构建细胞膜,对细胞信号传导､基因表达调节等都有着非常重要影响,其有助于降低血清中胆固醇含量和抑制动脉血栓的形成,表现出抗凝血活性[24]｡ 研究显示,单不饱和脂肪酸可通过对血脂､内皮､凝血和纤溶系统､3-羟-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶以及 LDL 氧化敏感性的影响,正向调节血脂,有效保护血管内皮,在一定程度上可以降低心血管疾病发生的概率[25]｡ 另外,黄荣清等[26]研究发现,活血化瘀药水蛭的抗凝血活性部位中有 11-十六碳烯酸甲酯等 14 种物质,大部分为脂肪酸酯类成分,同样全蝎中脂肪酸可抑制静脉血栓形成､延缓动脉粥样硬化,表现出抗凝血活性[27],这与本研究结果一致｡PPI 网络核心靶点结果表明,麝鼠香具有活血化瘀作用主要与 AKT1､ IL - 6､TNF､MAPK1､ IL10､PTGS2､F2､MMP2 等靶点密切相关,同时分子对接结果显示 AKT1､IL-6､TNF 与棕榈油酸､亚油酸､十四烷酸､顺-11-二十碳烯酸有较好的结合活性｡ AKT1是三 种 密 切 相 关 的 丝/ 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 ( AKT1,AKT2 和 AKT3) 中的一种,依赖于 PI3K 通路激活,并且是信号网络中的关键节点,该信号网络控制着细胞增殖,凋亡,血管生成和抗血液系统恶性肿瘤等细胞代谢的诸多方面[28,29]｡ 研究表明,在动脉粥样硬化､血管重塑等心血管疾病中,与 Akt 相关的通路被激活或抑制,通常会影响细胞血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)和血管内皮细胞(Endothelial cells,ECs) 增殖､存活以及迁移等生物学功能[30,31]｡ 在 ECs 中,内皮细胞中一氧化氮合酶(eNOS)可以被 Akt1 激活,Akt1 可促进细胞存活,保护血管内皮层功能[32]｡ 而在 VSMCs中过表达的Akt1 可磷酸化激活下游的重要叉头转录因子 3(FOXO3),激活后的 FOXO3,会从胞核向胞浆转移,正常的转录活性会丧失,从而降低细胞凋亡,当 Akt途径被抑制时,去磷酸化的 FOXO3α 大部分进入胞核, 最 终 诱 导 加 速 细 胞 凋 亡[33]｡ Akt 活 性 和FOXO3α 磷酸化在正常血管内壁的 VSMCs 中保持着正常活性,在斑块内膜 VSMCs 中发现 Akt 磷酸化减少和未磷酸化的 FOXO3α 表达增加[34],所以 Akt 的活化及其介导的 VSMCs 和 ECs 变化在动脉粥样硬化､血管重塑中都扮演着重要角色｡ ECs 功能障碍与 Akt1 基因缺失密切相关,同时 Akt1 基因缺失还会影响 VSMCs 的迁移和存活,进一步促进动脉粥样硬化和冠状动脉阻塞,加速斑块脱落,同时其对动脉粥样硬化的影响是不可逆的[35];炎性细胞因子作为重要的免疫递质,在冠状动脉粥样硬化形成､斑块破裂和冠状动脉痉挛这三个病理过程中发挥重要作用[36],与其密切相关的炎症因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白细胞介素(IL-1､IL-6､IL-18),高敏C-反应蛋白(hs-CRP),基质金属蛋白酶(MMPs,包括 MMP-2､MMP-3､MMP-9)等,炎性介质及细胞因子的激活,可促进血栓形成,是心脑血管疾病发生的一个重要危险因素[37]｡ 研究发现,血清中 IL-6 水平越高,发生动脉粥样硬化的概率越大,并且随着梗死病灶体积的扩大 IL-6 的水平也随之升高[38]｡ 所以可以通过药物抑制血清 IL- 6 水平及 TNF-α 水平,可降低 MMP -2､MMP -9 的表达,通过抑制炎症反应,来干预疾病的发生发展;PTGS2 主要参与炎症反应､血压调节､凝血平衡等多种生理过程,PTGS2也可以调节血管生成因子的产生,如促进血管生成的血管内皮细胞生长因子[39];凝血酶原(F2)不论是在发育过程中还是出生后在维持血管完整性方面均发挥重要作用,其突变可诱导各种形式的血栓形成和异常血栓[40],凝血酶是由凝血酶原被激活后形成的,其在出血､凝血过程中起着决定性作用,凝血酶具有促进血小板聚集和纤维蛋白形成的作用,从而容易生成血栓[41,42],其水平越高心肌梗死等疾病发生的可能性越大[43]｡GO 富集分析结果涉及生物过程主要有离子转运的正向调控,炎症应答,应对肽,受伤应答;细胞组成有膜面,质膜的外部,内质网腔,膜筏;分子功能涉及有核受体活性,配体激活转录因子活性,激酶结合,脂质结合等｡ KEGG 通路分析结果显示,涉及有C 型凝集素受体信号通路,糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路,胰岛素抵抗,神经营养蛋白信号通路,补体和凝血级联信号通路｡ C 型凝集素受体信号通路在参与调控机体的炎症反应､血管再生以及免疫调节中发挥着重要作用,其可以促进炎症因子的释放与表达[44]｡ C 型凝集素样受体 2 ( C - typelectin-like receptors-2,CLEC-2)是 C 型凝集素家族的一员,研究显示,CLEC-2 缺陷能够导致出血时间延长和保护免受动脉闭塞症血管内血栓形成的威胁,当血管受到损伤时,在血管损伤部位,多个血小板受体和配体相互作用发挥协同作用,来确保血液循环过程中血小板的黏附和血栓形成,而 CLEC-2依赖信号途径在维持血液循环内血栓及斑块的稳定性的过程中发挥重要作用[45];AGE-RAGE 信号通路会通过影响 MAPK 信号通路､NF-κB 信号通路,促进炎性因子及生长因子的表达与释放[46],造成血管和细胞的损伤｡ 研究发现糖尿病合并冠心病时动脉管壁中巨噬细胞和平滑肌细胞内外存在广泛的糖基化终末产物(AGE)沉积,并与动脉粥样硬化病变严重程度呈正相关｡ 

AGE 与其受体(RAGE) 结合,激活转录因子 NF-κB,诱导多种炎症因子如 TNF-α､IL-1､IL-6 等分泌,不仅会造成血管内皮损伤[47],而且可以激活血小板源生长因子(PDGF),促进平滑肌细胞增殖,进一步加速动脉粥样硬化的斑块发展和钙化[48];补体和凝血级联反应在凝血过程中发挥重要作用,其反应经过一系列丝氨酸蛋白酶酶原转化,可以形成凝血酶,凝血酶会将可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白凝块,最终形成血栓[49]｡文献研究表明活血化瘀药水蛭也是通过调控补体和凝血级联反应通路直接参与抗凝和溶栓,可预防血栓的形成[50]｡ KEGG 通路富集结果显示,麝鼠香可通过调节血液流变学,凝血功能,微循环障碍及炎症反应等多个过程来达到活血化瘀的效果｡本研究首先通过 GC-MS 对麝鼠香中化学成分进行了分析,共鉴定出了 23 种成分,初步揭示了麝鼠香具有活血化瘀作用的成分有棕榈油酸,亚油酸,十四烷酸,顺-11-二十碳烯酸等,在前人基础上进一步阐明了具有活血化瘀的成分,这些成分通过调节AKT1､IL - 6､ TNF､MAPK1､ IL10､ PTGS2､APP 等靶点,作用于 C 型凝集素受体信号通路,糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路,胰岛素抵抗,神经营养蛋白信号通路,补体和凝血级联等信号通路来达到其活血化瘀的作用｡ 本文借助网络药理学筛选了麝鼠香具有活血化瘀作用的活性成分､作用靶点及信号通路,分子对接结果显示对接结果良好,为麝鼠香后续研究提供了思路与理论依据｡

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