艾森曼格综合征（ES）是指在各种先天性心血管畸形中，血液通过心内或心外异常通道产生由左向右分流，随着肺血流量增加，引起肺血管病变、肺血管重构，导致其肺血管阻力（PVR）增高，肺动脉高压（PAH）形成，当肺动脉压达到或超过体循环压力时，产生双向或逆向分流，出现发绀及右心力衰竭等一系列临床表现的综合征。

有文献报道，5%～10%的先天性心脏病（CHD）患者会发生PAH，而且CHD患者一旦发生PAH，特别是出现ES时，预后极差，未经治疗的ES患者10年病死率为30%～40%[1]。尽管现发达国家的ES发病率较前明显下降，但在中低收入国家，ES仍是CHD常见并发症。治疗ES唯一具有明确疗效的方法是心肺移植，但因器官的缺乏及移植后生存率较低导致对替代治疗法的需求。

既往对ES的治疗常优先考虑姑息及支持性治疗。随着对PAH发病机制的研究，发现其与血管收缩、炎性反应、血栓形成、细胞增殖和纤维化等可能有关，而血管活性介质内皮素1(ET-1）、血栓素、一氧化氮（NO）、前列腺素I2(PGI2）等在其中发挥着重要作用。因此，ET途径、NO途径、PGI2途径三大通路成为PAH治疗的靶点。作用于上述途径的靶向药物在PAH中取得了确切的疗效，尤其是在特发性肺动脉高压（IPAH）中。与此同时，发现ES与IPAH在很多方面具有相似之处。首先，两者在肺高血压分类中同属于第一大类，即PAH。其次，病理生理方面两者都以进行性肺毛细血管前肺血管病变、肺血管重构、PVR增加、PAH及右心负荷升高引起右心室肥厚、右心力衰竭为主要特征；组织病理学方面两者均以血管收缩、血管重塑和原位血栓形成为PAH的主要机制。最后，临床上两者均表现出呼吸困难、胸痛、晕厥等症状。综合上述ES与IPAH的相似之处，故将PAH靶向药物扩展应用到ES患者中，且目前，PAH靶向药物在ES治疗中占据了重要位置。

1、靶向药物分类及其作用

1.1内皮素受体拮抗剂（ERAs)

ET是一种内皮细胞产生的多肽，具有强效收缩血管作用。血浆ET-1在肺血管内皮细胞中表达，调节肺血管收缩，同时刺激血管平滑肌细胞的增殖、诱导纤维化等。ET受体分为A型（ETAR）和B型（ETBR),ETAR主要作用是收缩血管和促进细胞增殖，ETBR主要作用为舒张血管和抑制细胞增殖。生理状态下以ETAR作用为主。ERAs可拮抗内皮素与上述两受体结合而达到降低肺动脉压的作用。根据作用受体不同，将ERAs分为非选择性ERAs，包括波生坦（bosentan）、马昔腾坦（macitentan）；选择性ERAs，包括安立生坦（ambrisentan）、西他生坦（sitaxsentan），其中西他生坦因严重肝损伤于2010年被撤回。

1.1.1波生坦

波生坦是一种口服非选择性的ETAR、ETBR双重受体拮抗剂，作为第1种PAH靶向药物运用于ES中，是目前临床应用最为广泛的E-RAs[2]。曾有多项开放性非随机对照研究显示波生坦能改善ES的运动耐量和血流动力学相关指标。其优质的数据来自BREATHE-5试验，GALIE等[3]于2005年在54例世界卫生组织心功能（WHO-FC）Ⅲ级的ES患者中进行了波生坦的随机双盲安慰剂对照试验，经过16周的治疗后，相比17例安慰剂组患者，37例波生坦组患者平均肺动脉压力（mPAP）、PVR均明显降低，6min步行试验（6MWD）明显增加，同时未发现对血氧饱和度（SO2）的负性影响，并未见明显严重不良反应。根据这项研究的结果，欧洲指南建议波生坦作为WHO-FCⅡ～Ⅳ级ES患者的首选治疗药物[4]。GATZOULIS等[5]在对该项研究的远期效果跟踪观察中发现，波生坦改善ES患者运动耐量、心功能分级等方面的效应在2年或更长时间的药物治疗后仍持续存在，且未出现相关不良反应。其他研究中，包括长达4年的随访中也得出了相同的结论[6]。并有相关研究提示，波生坦对于合并唐氏综合征的ES患者与其他ES患者同样安全有效[7]。

1.1.2安立生坦

安立生坦是口服的ETAR的高亲和力选择性单拮抗剂，且半衰期较长，允许每天1次给药。一项针对该药的随机安慰剂对照研究[8]，经过12周治疗后，相比41例常规治疗组ES患者，38例安立生坦组ES患者的6MWD、WHO-FC、B型脑钠肽（BNP）水平明显改善，且不良反应轻微。也曾有回顾性研究显示，安立生坦短期和长期治疗对6MWD均有改善，并且对SO2没有任何负面影响[9]。值得一提的是，安立生坦虽是ERAs，但肝酶升高的发生率极低，故无须频繁监测肝功能。对于肝功能受损风险高的患者可选该药。

1.1.3马西腾坦

马西腾坦是一种新型的口服非选择性的ETAR、ETBR双重受体拮抗剂，其半衰期较长，可每天给药1次。既往对40例PAH-CHD患者（其中30例ES患者）从波生坦转换为马西腾坦显示是有益的，提示应用马西腾坦的效果可能优于波生坦[10]，有望成为波生坦对CHD-PAH的替代品。然而，最近针对ES患者的多中心随机安慰剂对照实验（Maestro实验）[11]，随访16周后，相比110例安慰剂组ES患者，111例马西腾坦组患者6MWD及WHO-FC均未见明显改善，仅N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平得以降低。在亚组分析中的血流动力学研究中也仅肺血管阻力指数（PVRi）得到改善。尽管上述实验中主要结果为阴性，但马西腾坦组表现出对NT-pro-BNP和PVRi有益，出现该结果可能与BREATHE-5试验相比，其研究人群异质性更高，其中包括具有更复杂形式的ES、唐氏综合征患者、WHO-FC分级从Ⅱ～Ⅳ级及部分患者在基线时已经接受过PAH靶向药物治疗等，故需要更多、更优质的研究来验证其疗效。鉴于Maestro研究的中性结果，一线ERAs的选择仍存在争议。但需要留意的是曾有研究表明马西腾坦在ES患者中可间接减轻该疾病止血过程中血小板介导的紊乱（调节凝血作用）[12]，故对于出血及凝血严重异常的ES患者或许可优先考虑使用该药。

由于ETAR收缩血管和促进细胞增殖，而ETBR舒张血管、抑制细胞增殖及将ET1从循环中清除，因此对ETAR的选择性可能会带来好处。由于受体亚型的差异，波生坦（ETA∶ETB20∶1）的不良反应发生风险要比马西腾坦（ETA∶ETB50∶1）和安贝生坦（ETA∶ETB260∶1）高。ERAs最常见的不良反应是头痛、面部潮红、外周水肿和鼻咽炎。此外，所有的ERAs均可能诱发贫血和肝功能障碍，因此需要定期进行血液检查。还需要注意的是ERAs被细胞色素P4503A4(CYP3A4）代谢，并且波生坦也被细胞色素P4502C9(CYP2C9）代谢，因此需谨慎同时使用其他抑制或诱导CYP3A4和（或）CYP2C9的药物。

1.2NO途径靶向药物

NO作为细胞内重要信号分子，可以通过激活环磷酸鸟苷（cGMP）通路，抑制细胞外钙离子内流，引起血管舒张。NO舒张血管作用依赖于可溶性鸟苷酸环化酶（SGC）含量；5型磷酸二酯酶（PDE-5）是cGMP主要降解酶，5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）可以减少cGMP的分解而增加其浓度，发挥扩血管作用。其中PDE-5i包括西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）、伐地那非（vardenafil）。SGC激动剂包括利奥西呱（riociguat）。

1.2.1西地那非

西地那非是一种肺血管高选择性的PDE-5i，可通过增加cGMP浓度而增加NO效应，从而达到舒张血管作用；同时还具有抗肺血管平滑肌细胞增殖效应。由10例ES组成的一项随机双盲安慰剂对照实验中，随访6周后，应用西地那非治疗组的6MWD、心功能分级得到显著改善，且对血压等无明显影响[13]。其他多项小型非对照研究也符合该研究结果。最近SUN等[14]在一项包括121例ES患者（西地那非治疗53例）的回顾性研究中证实西地那非治疗可以明显提升其1年和3年生存率。

1.2.2他达拉非

他达拉非是一种对肺血管高选择性的强效可逆的PDE-5i，能显著扩张肺血管。MUK-HOPADHYAY等[15]在2006年就他达拉非在16例ES患者中进行短期非对照研究显示，治疗12周后患者6MWD、SO2提高，PVR下降和心功能分级明显改善，且并不影响全身血管阻力。后有一项包括28例ES随机安慰剂对照试验，他达拉非治疗6周后上述指标同样也得到了明显的改善[16]。

1.2.3伐地那非

伐地那非是一种新型的选择性PDE-5i，与西地那非和他达拉非不同，伐地那非对肺循环的选择性相对较低，但具有用量少、起效快、不良反应小等优点，并且其价格比PGI2类药物和ERAs，甚至西地那非等便宜，故其临床应用前景引人瞩目，但现尚无有关该药在ES患者中应用的报道。

1.2.4利奥西呱

利奥西呱是一种新合成的药物，是SGC激动剂，通过NO通路起到舒张血管、抗细胞增殖的作用，其作用机制包括：（1）直接刺激可溶性cAMP而不受NO的影响；（2）增加可溶性cAMP对NO的敏感性。该药在PAH患者中的优点在于无论患者心功能分级或者治疗史如何，都可以显著改善患者的运动能力，但是不建议联合PDE-5i，因其并不能提高疗效，反而会加重低血压，使患者不能耐受，但尚无针对ES患者的有关研究报道。

西地那非和他达拉非高选择性抑制PDE-5，因其半衰期不同，其需分别每天口服3次及1次。此类药物的常见不良反应为头痛、脸红等。由于不存在肝功能损害的风险，因此无须定期进行血液检查，这使得该治疗组对ES患者依从性较低的患者（如唐氏综合征患者）具有更大的吸引力。此外，与ERAs相比，这些产品的价格使PDE-5i更容易获得。但与ERAs一样，PDE-5被CYP3A4代谢，因此需谨慎同时使用其他抑制或诱导CYP3A4类药物。对于伐地那非、利奥西呱尚无在ES患者中使用的相关研究报道。

1.3PGI2途径靶向药物

PGI2在血管内皮细胞中产生花生四烯酸的活性代谢产物，可特异性地结合于细胞表面PGI2受体，通过糖蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶，刺激血管内皮细胞产生cAMP发挥舒张血管作用，并抑制平滑肌细胞的生长来诱导血管平滑肌的松弛，具有整个血管床的潜在扩张力，还有细胞保护功能及抑制血小板聚集等。但其在ES患者中的表达较少，可增加其含量达到扩张血管的作用。PGI2途径靶向药物包括如下：PGI2及其类似物依前列醇（epoprostenol）、伊洛前列素（iloprost）、曲前列尼尔（treprostinil）和贝前列素，PGI2受体激动剂赛乐西帕（selexipag）。

1.3.1依前列醇

依前列醇是第1个合成的PGI2类似物，经静脉滴注治疗。FERNANDES等[17]在8例ES患者中持续静脉滴注依前列醇3个月后其6MWD、心功能分级、PVR均明显改善。治疗后1年存活率为88%,3年存活率为63%。但由于依前列醇的半衰期只有几分钟，需持续地静脉给药，且性质不稳定，限制了其临床应用。

1.3.2伊洛前列素

伊洛前列素是PGI2类似物，由于其可静脉滴注、吸入、口服治疗，具有性质稳定、对肺血管的选择性作用强、体循环不良反应小等优点，使其可成为依前列醇的替代药物用于ES治疗。研究显示，12例ES患者持续进行雾化吸入伊洛前列素6个月以后6MWD、心功能分级、SO2、mPAP均明显改善且无死亡病例及明显的不良反应[18]。在另一项研究中，18例ES患者雾化吸入伊洛前列素治疗24周后也取得同样的效果。以上研究表明，伊洛前列素有助于改善ES患者的心功能分级、运动耐量及血氧分压，用药安全有效。然而伊洛前列素需要频繁地（6～7次/天）进行雾化吸入，使其用药依从性降低。虽然静脉用伊洛前列素比雾化用伊洛前列素更有效，但因ES患者存在右分流静脉置管相关的感染或栓塞风险较高而限制了其使用。尚无口服伊洛前列素治疗ES的研究报道。

1.3.3曲前列尼尔

曲前列尼尔为PGI2类似物。既往给药方式包括静脉和皮下治疗。因静脉使用导管相关感染及栓塞风险较高，故首选皮下注射。但80%以上应用皮下注射曲前列尼尔的患者会出现注射部位疼痛，而这种疼痛尚无有效治疗方法，对于不能耐受的患者可更换为静脉给药。现口服剂型的曲前列尼尔已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。对于ES患者虽无单独使用曲前列尼尔的研究，但在一项多中心随机化研究中[19]，应用皮下注射曲前列尼尔治疗包括ES患者在内的109例PAH患者，ES患者组与IPAH组患者运动耐量均明显增加，且其无显著差别，间接提示其在ES患者中的有效性。

1.3.4贝前列素

贝前列素是是一类化学性质稳定且可口服的PGI2类似物，口服吸收很快，半小时即达到血药浓度峰值，但半衰期极短，需要频繁给药。有研究显示，该药只可改善活动耐力3～6个月，且不会改善血流动力学指标等。目前尚无在ES患者中应用的报道。

1.3.5赛乐西帕

赛乐西帕第1种口服的高选择性PGI2受体激动剂，作为前列腺素受体之一的PGI2受体被激活后，可发挥舒张血管、抑制细胞增殖的作用。该药的给药方式为口服。赛乐西帕及其活性代谢产物对PGI2受体的选择性均高于其他类前列腺素受体，使其有别于其他的PGI2及其类似物。有一个包括4例PAH及ES患者的小型研究[20]，在PDE-5i及ERAs联合治疗基础上予以赛乐西帕治疗后患者均由纽约心功能（NYHA）分级由Ⅲ级转为Ⅱ级。需注意的是，该药物浓度的个体化差异较明显，使用过程中需对使用剂量进行个体化调整。赛乐西帕的常见不良反应有头痛、腹泻、恶心、呕吐等。

PGI2及其类似物是治疗严重IPAH的首选药物，通过抑制血小板聚集和扩张血管可明显改善心肺活动能力和血流动力学，被认为是目前治疗重度IPAH的“金标准”。但由于目前尚无ES患者应用该类药物的随机对照试验，因此证据水平较低。考虑静脉滴注或皮下注射上述药物，感染、静脉管路导致血栓形成及反常栓塞等原因，吸入和口服是该类药物长期应用的优先给药方式。

1.4其他靶向药物

(1)Rho激酶抑制剂：Rho激酶抑制肌球蛋白轻链磷酸化维持肺动脉平滑肌收缩，其抑制剂舒张血管、降低PVR、改善肺血管重构。其代表药物有法舒地尔（fasudil）。（2)L-精氨酸：NO是通过NO合酶由L-精氨酸的终末胍基氮原子合成的，目前认为其作用机制为补充L-精氨酸来增加内源性NO的合成，从而降低肺动脉压力。但此种治疗方法尚缺乏循证医学证据，需进一步研究。（3）酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶在细胞活动的信号转导途径中发挥作用，抑制血小板趋化生长因子逆转肺血管病变，改善血管重构。其代表药物为伊马替尼（imatinib）。（4）其他：线粒体调节剂、抗炎和免疫调节剂、5-羟色胺拮抗剂、右心室靶向治疗药物等。目前，尚无上述新药在ES治疗中的研究报道，尚未确定这些药物在ES患者中的疗效及其安全性。

2、靶向药物的联合治疗

联合治疗是针对PAH靶向药物不同作用机制的药物相联合，取长补短，增强疗效，减少药物剂量及不良反应，缓解患者经济负担。最近一项随机双盲对照实验评估了波生坦联合西地那非治疗21例ES患者的效果，联合治疗组其静息SO2虽然显著提高，但其他的指标较对照组无明显差异，其出现阴性结果考虑其可能是由于样本量小所致[21]。另一项前瞻性研究，32例口服波生坦单药治疗无效的CHD相关性肺高压患者（其中28例合并ES），在应用波生坦基础上联合应用西地那非继续治疗6个月后，临床症状均明显减轻，运动耐量、运动后SO2和血流动力学显著改善，并显示了良好的安全性和耐受性[22]。其他评估PAH靶向药物联合治疗的病例报道得出了类似的发现，其中包括伊洛前列素联合西地那非、前列环素联合他达那非等。评估“三联疗法”在ES中的安全性和有效性的研究仍然很少，仅限于较少的队列或缺乏侵入性血流动力学信息等的研究。最近一项随机双盲安慰剂对照交叉实验中[23],16例ES患者在口服最大耐药量的PAH靶向药物联合治疗（ERAs联合PDE-5i）的背景下，随机接受雾化安慰剂或伊洛前列素治疗12周，其运动耐量未见明显改善。此外，SO2、BNP、心功能分级及相关超声心动图参数均未改善。考虑样本量小和种群异质性的局限性，有必要进行进一步的多中心试验去探究三联治疗的疗效。

针对靶向药物的联合治疗目前有2种策略：一种是序贯治疗；另一种是一开始就采取联合治疗，但尚无两者之间的对比研究。但在IPAH患者中建议优选后者，因为据报道早期开始采用强化疗法可延缓疾病进展，从而防止轻度症状性IPAH的临床恶化。然而，尚无证据表明这种方法可用于ES中。尽管缺乏证据，但是大多数专家中心在单一药物不足时，通常将选择ERAs与PDE-5i联合治疗ES[24]。目前针对ES患者，尚无资料表明哪一种联合治疗方案最优，需要更多循证医学证据的积累。

3、靶向药物的长期治疗

多项研究表明，长期服用波生坦和西地那非均可改善患者症状和运动能力，而前列腺素类药物的长期作用却鲜有研究报道。在少数单中心研究中已确认长期口服PAH靶向药物是可以改善6MWD和PVR，各研究平均随访时间最长为3.5年，其中最长的随访时间为8年以上。并有一随访近10年（中位随访时间为9.1年）的研究，该研究随访了253例ES患者，结果显示，接受PAH靶向药物（包括不同药物的单药治疗及联合治疗）治疗的患者较未接受该治疗的患者生存率更高[25]。上述研究表明其长期治疗是有效的。

4、靶向药物的间断治疗

由于靶向药物价格昂贵，许多患者依从性差，私自停药已成为治疗中的常见现象，但间断用药是否有效成为一个问题。有研究包括了36例ES患者，根据服药情况分为长期用药组和间断用药组，间断用药组患者连续服药4个月后间断服用靶向药物治疗，2年后评估其疗效，发现间断用药组6MWD、SO2、BNP较用药前显著改善，且与长期用药组相比，6MWD、Borg评分、NYHA分级、BNP、肺动脉收缩压等指标均无明显差异[26]，且虽然靶向药物治疗突然停药会引起反跳现象，可能会加重临床症状，但在该研究中ES患者尚未发现此现象。对于病情危重的ES患者，不主张间断用药。本研究随访人数较少、时间较短、评价指标仅部分为右心导管资料等缺陷，故有待于更多的长期优质随机对照研究来比较2种不同服药方式的优劣，以证实间断服药是否有效。

5、靶向药物治疗方案的选择

ES仍然无法治愈，除非通过心肺移植，但使用PAH靶向药物治疗ES可改善运动耐力、生活质量，以及降低病死率。尽管尚无统一的治疗方案，但如果无法实现或维持单药治疗的适当反应，则应考虑升级治疗。然而，对于适当的反应有很多解释。KEMP-NY等[27]建议在6MWD少于350m或静息SO2<85%，应考虑开始/升级治疗。VANDEBRUAENE等[28]建议在6MWD步行少于300m或SO2每年降低大于或等于2%，应进行强化治疗。但对于首选药物及优选的联合治疗方案目前暂无其对比研究，尚不能给出确切建议。

6、靶向药物治疗现状

仍有大多数医生担心PAH靶向药物可能存在潜在的全身性血管舒张导致进一步的去氧饱和，且肺血流增加可能会重新激活肺血管疾病的发病机制；早期会耗尽医疗选择，在需要时无法提供任何东西等原因而放弃使用PAH靶向药物等。现一项关于PAH靶向药物在ES患者中应用的meta分析表明，SO2不仅未被恶化反而得以改善[29]。该结果可能归因于PAH靶向药物对全身及肺循环产生类似的影响，从而对从右到左净分流的影响有限。随着对疾病的认识现PAH靶向药物已经在ES患者中广泛使用。有研究显示，在41.8%的ES患者中使用了PAH靶向药物，且复杂的心血管缺陷患者比简单患者更常使用PAH靶向药物（70.0%vs.29.8%）；处方中最频繁使用的药物是波生坦（40.3%)[2]。

7、展望

PAH靶向药物虽然不能完全治愈患者，但延长了患者的生存时间，提高了其生活质量。目前，在我国上市的靶向药物种类不多，但在不久的将来，靶向药物必定会更多地应用于临床，更好地改善患者的预后。

考虑上述许多数据来源于小规模研究，在方法学上存在缺陷，价值并不高，因此较大规模的临床随机安慰剂对照试验是期待的；中远期疗效相关文献仍较少，还需进一步的随访研究；不同的联合用药方案的安全性与有效性也需进一步探究；探究不同病理类型患者对药物的疗效差别，进而为不同类型ES患者选择更合适的靶向药物或综合疗法提供参考；有待指定合理标准的量化评估标准，为患者指定及调整治疗方案做指导。总之，随着PAH靶向药物相关研究的快速进展，将有望为ES的治疗带来新局面。

参考文献：

[8]刘洋,张刚成,卢蓉,等.安立生坦治疗艾森曼格综合征的疗效及安全性[J].心血管康复医学杂志,2015,24(3):288-292.

[26]薛建颖,张玉顺,成革胜,等.艾森曼格综合征肺动脉高压靶向治疗效果观察[J].心脏杂志,2016,28(2):166-169.

侯玉林,代容.艾森曼格综合征靶向药物治疗研究进展[J].现代医药卫生,2020(20):3271-3275.