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IgG4亚类在疑似恶性肿瘤的自身免疫性胰腺炎中的诊断价值

2022-01-11 117 上传者：管理员

摘要：Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)是免疫球蛋白(Ig)G4相关性疾病累及胰腺的表现，临床上极易与胰腺癌相混淆，易漏诊、误诊[1]。现将甘肃省人民医院确诊的1例罕见疑似恶性肿瘤的Ⅰ型AIP患者及实验室指标特征报道如下，以提高对该病的认识。

关键词：
个案分析
免疫球蛋白G4
实验室指标
自身免疫性疾病
自身免疫性胰腺炎
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1、临床资料

患者，男，76岁。1年前体检时行腹部彩超，示胰腺尾部占位性病变，但患者无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀，无反酸、烧心，无厌食油腻及其他不适症状。为进一步查明原因，患者就诊于北京某医院，行腹部CT检查，示胰腺占位性病变，建议随访观察，未进一步治疗。患者于2020年12月17日到甘肃省人民医院复查腹部CT,示胆汁淤积，肝内胆管及胆总管十二指肠上端扩张，脾内、胰尾部钙化灶；贲门部及胃小弯侧多发小淋巴结显影，间位结肠。为进一步诊治，2020年12月18日以“胰腺占位性病变”收入院。患者既往体健，无传染病史，无手术史，吸烟，否认饮酒史。

体格检查：皮肤巩膜黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。脐部正常，腹式呼吸存在，腹部平坦、柔软，无液波震颤，无振水音，未触及腹部肿块，肝脏、胆囊肋下未触及，Murphy征阴性。患者自发病以来意识清楚，精神、饮食、睡眠可，大便呈白陶土色，小便颜色变深，体质量无明显减轻。

辅助检查：2020年12月18日血常规，白细胞计数7.2×109/L,中性粒细胞百分比67.20%,红细胞计数4.33×1012/L,血红蛋白114.0 g/L,血小板计数231×109/L。肝功能结果(表1)显示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)196 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)160 U/L,碱性磷酸酶(ALP)197 U/L,γ-谷氨酰转移酶(GGT)547.4 U/L,总蛋白86 g/L,清蛋白45.1 g/L,总胆红素(TBIL)175.9μmol/L,直接胆红素(DBIL)125.00μmol/L,总胆汁酸(TBA)79.7μmol/L;空腹血糖8.93 mmol/L;肿瘤标志物[癌胚抗原、鳞癌相关抗原、糖类抗原125、糖类抗原19-9(CA19-9)]、血淀粉酶，乙肝五项、丙型肝炎抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、出凝血时间未见明显异常。2020年12月21日行腹部MR检查，示胰头恶性肿瘤性病变，同平面肠系膜上静脉及门静脉受侵可能，胆汁淤积(图1)。2020年12月22日行腹部增强CT,示胰头部改变，多考虑胰腺癌(图2)。超声内镜检查，示胰头占位(多考虑癌)、肝内外胆管扩张、胆囊内胆泥淤积。临床结合病史及以上相关检查，经院内会诊讨论后，考虑梗阻性黄疸，胰腺恶性肿瘤，不排除AIP,建议追加IgG4、自身免疫抗体系列等检查以进一步明确病因。

图1增强MR

2020年12月26日IgG4结果为15.0 g/L,比正常参考区间高出11倍。2020年12月27日自身抗体中β2糖蛋白抗体-IgM阳性，抗核抗体阳性。临床结合病史及检查，考虑为IgG4相关性疾病。为减轻梗阻性黄疸症状，2020年12月30日在全身麻醉下行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)+胆管支架引流术(ERBD),胆汁引流通畅。2020年12月31日复查肝功能(表1),显示各项指标明显好转。

为进一步治疗IgG4相关性疾病，2021年1月5日转入免疫风湿科。入科后完善了T淋巴细胞计数、Ig、补体、C反应蛋白、红细胞沉降率等检测项目。结果显示：CD3+T细胞计数585个/微升、CD4+T细胞计数265个/微升、CD8+T细胞计数295个/微升，CD3+T细胞和CD4+T细胞下降；C反应蛋白7.79 mg/L,高于参考范围；IgG 13.6 g/L,IgA 1.68 g/L,IgM 0.77 g/L;补体3 1.07 g/L、补体4 0.32 g/L,无明显异常；红细胞沉降率12 mm/h,未增高。

免疫风湿科按照IgG4相关性疾病的治疗方案，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,静脉滴注，每日1次)、双环醇片(50 mg,口服，每日2次)和熊去氧胆酸胶囊(250 mg,口服，每日2次)治疗。

2021年1月12日，患者黄疸进一步减轻，肝功能指标明显好转，出院。出院后，继续给予甲泼尼龙(24 mg,口服，每日1次)、熊去氧胆酸胶囊(250 mg,口服，每日2次)2和双环醇片(50 mg,口服，每日2次)治疗。

2021年2月2日复诊，患者肝功能指标正常(表1),IgG4水平下降(图3)。

图2增强CT

表1患者肝功能指标变化情况

图3患者IgG4水平变化趋势图

2、讨论

AIP是一种由自身免疫介导的特殊类型的慢性胰腺炎[2]。根据病理特点的不同，分为Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP。Ⅰ型AIP又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，也称IgG4相关性胰腺炎，其特点为产IgG4浆细胞浸润，血清IgG4水平升高，自身抗体阳性；Ⅱ型AIP又称特发性导管中心性胰腺炎，血清IgG4水平正常，缺乏自身免疫血清学标志物[3,4]。AIP起病隐匿，临床表现多样，包括胰腺表现及胰腺外表现。胰腺表现与胰腺癌相似，体格检查可有皮肤、巩膜黄染，部分有上腹部轻压痛，也可无阳性体征，常被误诊为胰腺癌[1,5]。本例患者只表现为皮肤巩膜黄染，无上腹部压痛，只是在例行体检时发现的。

目前，Ⅰ型AIP的实验室检查主要是血清IgG4水平和组织病理检查。血清IgG4测定是临床筛查Ⅰ型AIP的主要方法。IgG4在Ⅰ型AIP发病机制中的作用尚不清楚，可能的原因为AIP患者对未知触发因素发生继发性反应，引起大量的IgG4阳性浆细胞持续浸润，而这些IgG4阳性浆细胞可以向血液中持续、大量分泌IgG4,造成血清IgG4水平升高[6]。血清IgG4升高作为Ⅰ型AIP的特征性表现，对诊断Ⅰ型AIP有很高的灵敏度和特异度[7]。本例患者未治疗前IgG4高达15.0 g/L,比正常参考区间高出11倍。但也有研究报道，IgG4可在部分胰腺癌患者中轻度升高，联合IgG4和CA19-9可鉴别诊断，血清IgG4水平高于正常值2倍以上，且血清CA19-9水平低于85 U/mL是AIP区别于胰腺癌的重要诊断指标[8],本例患者的CA19-9为28.7 U/mL。对于Ⅱ型AIP,由于缺少较为特异的血清学标志物，诊断较为困难[3]。血清IgG4不仅可用于疾病诊断，还可评估疾病活动性并预测类固醇和利妥昔单抗治疗IgG4相关性疾病的反应性和临床改善情况[6,9]。血清IgG4的水平在激素治疗有效的Ⅰ型AIP患者中呈下降趋势[2],这与本例患者的情况一致，本例患者随着黄疸消退、肝功能正常，IgG4也从15.0 g/L下降至10.9 g/L。

IgG4除在Ⅰ型AIP中升高外，在硬化性胆管炎、腹膜后纤维化等IgG4相关性疾病和部分过敏性疾病、自身免疫病中也升高。因此，更多的指标如IgG4/IgG比例、IgG4联合嗜酸性粒细胞、IgG2等有必要纳入辅助诊断中[10,11,12]。

AIP作为自身免疫性疾病的一种，体液免疫和细胞免疫在疾病的发病机制中都起了一定作用。部分AIP患者可发现抗核抗体等自身抗体阳性，提示体液免疫可能参与AIP[13]。UCHIDA等[14]通过对建立的AIP小鼠模型研究后发现辅助性T细胞(Th)1细胞主要在AIP早期阶段发挥作用，Th2细胞则对AIP维持和加速发挥作用。在本例患者中，也出现β2糖蛋白抗体-IgM阳性和抗核抗体阳性，并且存在CD3+和CD4+T细胞失衡的现象。

由于AIP的主要临床表现为梗阻性黄疸，腹部不适，与胰腺癌表现相似[13]。因此，实验室肝功能指标如TBIL、DBIL、ALT、AST、TBA等无法区分二者。对于AIP并发的梗阻性黄疸，给予ERCP支架植入术+胆汁引流，可明显缩短糖皮质激素治疗时间，且疗效更佳，并可减少糖皮质激素不良反应发生[15]。本例患者给予ERCP支架植入术进行胆汁引流术后的第2天，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL和TBA等指标明显下降，在后期应用激素治疗时，以上指标恢复正常，监测以上指标可判断肝功能恢复情况。

AIP的诊断极具挑战，如何与恶性肿瘤区分仍然是一个难题。为提高诊断的准确度，加强疾病的监测，联合应用各种检查、检测指标，发现、筛选高灵敏度和高特异度的生物学标志物，是今后重点研究的方向之一。

参考文献：

[1]左石,朱海涛.IgG4相关性胰腺炎的诊断与治疗[J].中华消化外科杂志,2019,18(12):1118-1121.

[2]黄茂娟,王亚萍,庄伟煌.自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4变化及其临床意义研究[J].中国免疫学杂志,2020,36(7):864-868.

[3]李锐,曹冠柏,张军.自身免疫性胰腺炎诊断的研究进展[J].检验医学与临床,2020,17(19):2901-2904.

[5]荆雷,李丹,李异玲.自身免疫性胰腺炎合并lgG4相关性胆管炎1例报告[J].中国实用内科杂志,2013,33(12):987-989.

[11]王超,关秀茹.IgG4相关性疾病实验室检查简介[J].临床内科杂志,2019,36(4):232-234.

[12]夏长胜,樊春红,王辉.血清lgG4A和lgG4.IgG比值诊断Ⅰ型自身免疫性胰腺炎的最佳临界值及性能评价[J].检验医学,2019,34(4).322-326.

[13]张端.IgG4相关性疾病及lgG4相关性自身免疫性胰腺炎临床分析[D].长春:吉林大学,2019.

[15]丁辉,钱家鸣,吕红,等.自身免疫性胰腺炎激素治疗的疗效及预后研究[J].中华消化杂志,2010,30(10):721-724.

文章来源：李德红,鲁彦,张常青,司玉春.IgG4亚类在疑似恶性肿瘤的自身免疫性胰腺炎中的诊断价值[J].国际检验医学杂志,2022,43(01):126-128.