急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是胰酶损伤胰腺组织的自身消化性疾病，可导致胰腺及其他器官或系统的功能障碍，是临床常见的急腹症之一，病死率可达2%～10%[1]。尿酸（uric acid,UA）作为嘌呤核苷酸代谢的最终产物，已有多项研究表明，高尿酸血症与已知AP的危险因素如肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病及胰岛素抵抗等密切相关[2]，提示高尿酸可能与AP的发生有关。单次UA值测量易受年龄、饮食习惯、生活方式、服用药物等多因素的影响，因此以单次UA值来预测AP的发病风险存在一定偏差，而且不能反映UA纵向变化及累积量对AP发病风险的影响。累积暴露是按剂量水平与暴露时间乘积计算的，用来预测暴露因素对靶器官的影响。英国前瞻性糖尿病研究提出累积高血糖暴露增加糖尿病并发症的风险[3];NAVAR-BOGGAN等[4]提出累积高血脂暴露会增加冠心病的发生风险；而ZEMAITIS等[5]研究发现血压高累积暴露组与低累积暴露组相比可增加尿蛋白-肌酐比的进展。国内外尚缺少关于累积尿酸暴露值（cumulative uric acid,cum UA）对新发AP影响的研究。基于此，本研究采用前瞻性队列研究方法，利用开滦研究（注册号：Chi-CTR-TRNC-11001489）人群资料，探究我国人群cum UA对新发AP的影响。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选取2006-2010年在开滦总医院及其下属10家医院完成健康体检的开滦研究队列人群为研究对象。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）完成2006、2008、2010年度开滦集团公司健康体检的开滦集团在职及离退休职工；（2)3次健康体检UA值均完整者；（3）签署知情同意书者。排除标准：（1）有胰腺炎病史；（2）尿酸资料缺失者。本研究遵守赫尔辛基宣言原则，并通过开滦医疗集团伦理委员会审核批准（编号：2006医伦字5号）。

1.3 相关定义和诊断标准

体质量指数（body mass index,BMI）采用体质量（kg）/身高（m)2。吸烟定义为每天≥1支烟，且持续1年以上。饮酒定义为平均每天饮白酒（酒精含量50%以上）≥100 m L，且持续1年以上。体育锻炼定义为锻炼≥3次/周，持续时间≥30 min/次。高血压：收缩压（SBP）≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa）和/（或）舒张压（DBP）≥90 mm Hg或虽然SBP<140 mm Hg、DBP<90 mm Hg但使用降压药或有高血压病史[6]。糖尿病：空腹血糖（FPG）≥7 mmol/L，或目前服用降糖药物后FPG<7 mmol/L，或有糖尿病病史[7]。cum UA=(UA1+UA2）/2×time1-2+(UA2+UA3）/2×time2-3，其中UA1、UA2、UA3分别为2006、2008、2010年度健康体检所测UA,time1-2、time2-3为相邻2次UA测量的时间间隔。依据cum UA四分位进行分组，第一分位组：cum UA≤919.94 mmol/（L·年）；第二分位组：919.94 mmol/（L·年）<cum UA≤1 116.53 mmol/（L·年）；第三分位组：1 116.53 mmol/（L·年）<cum UA≤1 360.92 mmol/（L·年）；第四分位组：cum UA>1 360.92 mmol/（L·年）。根据新修订的《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》[8]诊断标准进行诊断，典型AP的诊断至少存在以下3项特征中的两项：腹痛、血浆淀粉酶或脂肪酶超过正常上限的3倍以上、AP的典型影像学表现。

1.4生化指标测定

资料收集、流行病学调查表、人体测量学指标、生化指标检测参见已发表的文章[9]。所有检查者采集空腹（禁食8 h以上）静脉血，离心后取上层血清，采用日立7600自动生化分析仪检测三酰甘油（triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、FPG、UA等。由专业检验师严格按试剂说明书操作。

1.5 随访及终点事件确定

以观察对象完成健康体检时点为随访起点，以新发AP、死亡或至随访结束（2021年12月31日）为随访终点。发生2次及以上AP者仍计为1次AP事件，以首次AP时间作为随访终点。AP事件每年由经过培训的医务人员通过开滦总医院及所属分院共11所医院住院信息系统查阅，并由专业医师根据住院病历资料进行确认。

1.6 统计学方法

体检数据由各医院终端录入，通过网络上传至开滦医院Oracle1 0.2数据库，应用SAS 9.4统计软件进行分析。正态分布计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。发病密度的计算公式为：观察期间AP发病例数×10 000/观察期内观察对象总随访时间；计算不同分组人群的AP累积发病率，采用Kaplan-Meier法绘制AP累积发病率曲线图，并采用Log-rank法进行组间比较。采用多变量Cox比例风险回归分别分析不同cum UA四分位组对AP事件的影响，以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 各cum UA组的基线资料比较

连续参加2006-2010年度3次健康体检的开滦职工为57 927例，排除体检尿酸值缺失者1 732例、排除2010年之前发生AP病史者396例，最终纳入统计分析者55 799例。在纳入的55 799例中，其中男42 576例（%），女13 221例（%）；年龄（53.44±11.99）岁。根据cum UA的四分位分组，各分位组之间性别、年龄、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、吸烟、饮酒、受教育程度≥9年、高血压病史、胆石症病史占比比较，差异有统计学意义（P<0.05，表1），而糖尿病病史差异无统计学意义（P=0.30，表1）。

2.2 各cum UA组AP的发病情况

在平均（10.52±1.75）年的随访中共新发AP 153例，总人群发病密度为2.61例/万人年。Q1、Q2、Q3、Q4组的发病例数分别为25、41、31、56例，发病密度分别为1.65例/万人年、2.76例/万人年、2.13例/万人年、3.96例/万人年。经Log-Rank检验，组间差异有统计学意义（χ2=67.64;P<0.001，图1）。

2.3 不同cum UA分组影响AP的Cox比例风险模型

以是否新发AP为因变量（赋值：否=0，是=1），以cum UA四分位数分组为自变量（赋值：Q1组=1,Q2组=2,Q3组=3,Q4组=4）建立Cox比例风险回归模型。模型1以Q1组为参照，未校正其他混杂因素，结果显示：与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组新发AP的HR分别为1.66[95%CI(1.01～2.74),P=0.05]、1.27[95%CI(0.75～2.15),P=0.38]、2.33[95%CI(1.46～3.74),P<0.001]。模型2在模型1的基础上校正了性别、年龄（赋值：性别女=1，男=2；年龄以实测值纳入），结果显示：Q2、Q3、Q4组新发AP的HR分别为1.54[95%CI(0.93～2.54,P=0.09]、1.12[95%CI(0.65～1.91),P=0.68]、1.98[95%CI(1.21～3.23),P<0.01]。模型3在模型2的基础上进一步校正了TC、TG、e GFR、吸烟、饮酒、体育锻炼、受教育年限、高血压病史、糖尿病病史、胆石症病史（赋值情况如下，吸烟、饮酒、体育锻炼、高血压病史、糖尿病病史、胆石症病史：否=0，是=1；受教育年限≤9年=0，≥9年=1，余自变量按实测值纳入），结果显示Q2、Q3、Q4组新发AP的HR分别为1.52[95%CI(0.92～2.52),P=0.10]、1.09[95%CI(0.63～1.86),P=0.77]、1.77[95%CI(1.07～2.92),P<0.05]，见表2。将标准化cum UA以连续性变量形式代入Cox比例风险回归模型中，结果显示血清cum UA水平每增加1 SD，新发AP的风险增加18%[HR=1.18,95%CI(1.01～1.38),P<0.05]。  

表1 不同cum UA水平分组观察对象的基线资料比较 

2.4 敏感性分析

为了排除随访期间死亡人群对研究结果造成的影响，排除随访期间死亡人群后重复进行多因素Cox回归分析，结果显示：Q2、Q3、Q4组新发AP的HR分别为1.53[95%CI(0.91～2.55),P=0.11]、1.08[95%CI(0.62～1.90),P=0.79]、1.75[95%CI(1.04～2.95),P<0.05]。见表3。

图1 不同cum UA水平分组AP累积发病率  

3、讨论

本研究首次发现，随着cum UA暴露水平升高，AP的发病率和发病风险均呈上升趋势。随着cum UA累积暴露的增加，新发AP的累积发病密度从1.65例/万人年上升至3.96例/万人年。经LogRank检验，组间差异有统计学意义（χ2=67.64;P<0.001）。这与本课题组前期曾发表的基线UA水平与AP风险的研究结果一致[10]。

胆石症、酗酒是AP的常见的危险因素[11,12,13,14,15,16]，其中，胆石症是AP最常见的病因，占AP病因的40%[17,18]。多项前瞻性研究表明，每周饮酒420 g可使患AP的风险增加60%～200%[19,20,21]。据报道，高甘油三酯血症是AP的第三大常见病因[22]，在美国，当血清TG>1.7 mmol/L时被定义为高甘油三脂血症[23]。哥本哈根的一项研究[24]显示：与非空腹血浆TG水平<1 mmol/L的个体相比，轻度至中度高甘油三酯血症（≥2 mmol/L）与AP风险增加相关。张冰等[25]的研究表明，TyG指数越高，AP发病风险越高。本研究结果显示：饮酒、胆石症、高甘油三脂血症均是AP的危险因素，而在校正了胆石症、饮酒、TG等危险因素后，我们仍然发现随着cum UA的暴露增加，AP的发病风险呈上升趋势。相比于cum UAQ1组，cum UAQ4组发生AP的风险显著增加，其HR(95%CI）为1.77(1.07～2.92),P<0.05，进一步说明cum UA是AP的独立危险因素。本课题组的前期研究[10]表明，血清基线UA水平升高是AP的独立危险因素，相对于UA<231μmol/L,UA在282～340μmol/L和UA≥340μmol/L的新发AP显著升高。HR(95%CI）分别为1.38(1.02～1.86,P=0.035）和1.55(1.15～2.09,P=0.004）。由此可见，随着UA累积暴露水平的升高，AP的发病风险要较基线高UA水平风险更高，进一步说明UA的累积暴露对机体靶器官的危害性更大。累积暴露与暴露的水平和暴露时间的长短有关，可以从纵向变化和累积量两个维度更准确地反映某种危险因素对个体的长期影响。目前国内外关于累积暴露的研究有：NAVAR-BOGGAN等[4]发现年轻时累积的高脂血症与未来的冠心病发病率显著相关，其HR(95%CI）为1.67(1.06～2.64）。ZEMAITIS等[5]在累积平均血压暴露与肾脏损害的研究中发现，与cum SBP≤1 128 mm Hg相比，1 223<cum SBP≤1 316和cum SBP>1 316 mm Hg的尿白蛋白与肌酐比值显著升高，其HR(95%CI）分别为1.85(1.24～2.78）、2.31(1.56～3.43）。我国汪国栋等[26]研究发现开滦队列总人群脑卒中的累积发生率均随着cum SBP和cum DBP增高呈上升趋势，高cum SBP和高cum DBP是发生脑卒中事件的危险因素；王洁蕊等[27]的研究发现在开滦队列人群中cum UA是ba PWV升高的危险因素，与cum UA第1分位组相比，第3、4、5分位组ba PWV>14 m/s发生率HR(95%CI）分别为1.35(1.13～1.62）、1.60(1.29～1.97）、2.14(1.64～2.80）。以上研究均说明累积暴露作为多次重复测量与时间的结合值，较基线数值更能说明观察数值与事件之间的关系，更能预测对机体的慢性影响。

表2 不同cum UA水平分组影响AP事件的Cox比例风险回归模型分析（n=55 799)  

表3 排除随访期间死亡人群后不同cum UA水平分组对AP事件影响的Cox比例风险回归模型（模型4)  

在影响AP风险的多因素Cox回归分析中，校正了TG、TC、胆石症、饮酒、高血压病史等危险因素后，将标准化cum UA以连续性变量形式代入Cox比例风险回归模型中，结果显示血清cum UA水平每增加1 SD，新发AP的风险增加18%[HR=1.18,95%CI(1.01,1.38),P<0.05]，提示cum UA对AP的影响呈现出剂量效应关系，即cum UA值越大，发生AP的风险越高。其机制可能与胰岛素抵抗有关。既往流行病学和形态学研究显示，血清UA升高可能与胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗相关，而胰岛素缺乏及胰岛素抵抗是AP发病的关键因素[28,29,30]。

总之，本研究发现cum UA是AP的独立危险因素，随着cum UA的暴露增加，AP的发病率和发病风险均呈上升趋势。其不仅为AP的预防提供了新的临床依据，同时也为了解UA的危害提供了新的途径。因此，无论是临床医生还是个体在关注单次UA测量值的同时，也应该进一步关注UA累积暴露带来的危害。

本研究存在一定的局限性：（1）研究UA观察次数仅有3次，而且每间隔2年测量1次UA不能代表个体2年间的平均UA水平，可能对结果有一定的影响。（2）研究对象为北方开滦集团人群，不足以代表所有人群，此结果尚有待在其他人群中验证。

参考文献:

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[26]汪国栋,宋路,赵华灵,等.累积血压暴露值对脑卒中事件的预测价值[J].中华高血压杂志,2017,25(8):773-778.

[27]王洁蕊,胡玉琴,石慧婧,等.累积尿酸暴露与臂踝动脉脉搏波传导速度的关系[J].中华风湿病学杂志,2019,23(4):220-227.

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基金资助:河北省卫生健康委专项科研基金项目(编号:20221582);

文章来源:苏阿芳,李广鉴,张云水,等.累积尿酸暴露值与急性胰腺炎发病风险的相关性[J].实用医学杂志,2024,40(14):2009-2014.