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影像组学在肺癌脑转移诊断中的研究进展

2023-12-13 88 上传者：管理员

摘要：原发性肺癌的发病率及病死率位于恶性肿瘤的前列，脑转移是晚期肺癌常见的转移部位之一，进展迅速，预后差。影像组学作为一种无创的方法，能够从医学图像中获取定量信息，将成像特征与临床、病理、基因组等信息相结合，为癌症诊断、治疗及预后的决策提供定量和客观的支持。本文就影像组学在肺癌脑转移诊断中的研究进展进行综述，为早期诊断肺癌脑转移及明确脑转移瘤原发灶信息提供新思路。

关键词：
影像组学
肺癌
脑转移
脑转移瘤
诊断
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肺癌是最常见的癌症之一，Global Cancer Statistics 2020数据显示，肺癌的患病率(11.4%)及病死率(18%)均位于前列，通常确诊时已属于晚期[1]。脑转移与预后不良、神经系统恶化、生活质量下降和极短生存期有关。所有类型的恶性肿瘤均可发生脑转移，其中主要原发病灶来源于肺，约占50%左右[2]。预测肺癌是否发生脑转移以及明确脑转移瘤的原发灶信息，对于制定患者治疗策略至关重要。进行脑组织学活检是确诊脑转移瘤的金标准，而由于大脑的结构精细、病灶位置深在、患者的依从性等因素，均影响其在临床工作中的应用。

影像组学是一个快速发展的领域，旨在从医学图像中提取大量高通量的高级定量成像特征，使用数学算法进行高级图像分析，挖掘医学图像中潜在的信息，以用于支持临床决策[3]。近年来，许多研究表明影像组学特征能捕捉正常及病变部位的特征，如肿瘤异质性、形状特征等以及它们在连续成像过程中的变化等，并可以单独或结合人口统计学、组织病理学、基因或蛋白质相关数据进行分析，用于解决各种相关临床问题[4]。影像组学可通过简便、非侵入性的方法无创地预测组织与病变的行为，因此常被用于颅内肿瘤性病变的相关研究。本文就肺癌脑转移相关的影像组学研究进行综述，将从基于肺癌原发灶的影像组学预测脑转移和基于脑转移灶的影像组学鉴别肺癌原发灶及其病理亚型、基因突变状态两个方面进行阐述。

1、基于肺癌原发灶的影像组学预测脑转移

肺癌患者一旦发生脑转移，往往发展迅速，治疗及预后效果差，未经治疗的患者中位生存期仅有1～2个月[5]。若能有效预测肺癌患者脑转移，并进行及时预防和精准治疗，则能改善患者神经系统症状、延长患者生存时间。因此预测此类患者脑转移对于其有效的监测、预防措施和资源分配极其重要。

孙爽等[6]总结了在临床相关因素(年龄、肿瘤标志物癌胚抗原和神经元特异性烯醇化酶、肺癌病理亚型、治疗方式)和生物学方面(基因突变、微小RNAs等)应用统计学方法以及构建临床预测模型来了解肺癌脑转移趋势的研究。而随着影像组学的新兴和快速发展，提取的影像组学特征结合临床相关因素或生物学信息，使预测效果更加准确。CHEN等[7]回顾性分析89 例T1 期肺腺癌患者(脑转移35例，无脑转移54例),构建临床模型、基于CT平扫的影像组学模型和联合模型来预测此类患者脑转移，结果显示影像组学模型(AUC为0.85)和联合模型(AUC为0.87)的预测效果明显优于临床因素模型(AUC为0.76),表明影像组学模型对T1期肺腺癌患者是否发生脑转移具有更高的预测能力和潜力。DING等[8]纳入147例同步脑转移的肺癌患者和224例非同步脑转移，随机分配到训练集和验证集，使用LASSO算法筛选基于CT平扫提取的最相关影像组学特征，与两个临床特征(肺腺癌亚型、 N 分期)相结合，可以将仅由临床特征预测同步脑转移的训练集及验证集的AUC分别从0.71、0.69提高到0.91、0.86,得出CT影像组学模型结合临床特征更能有效地帮助预测高危肺癌患者同步脑转移的趋势。颅脑是间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)阳性肺癌患者接受靶向治疗后产生耐药时的主要转移部位之一，XU等[9]研究发现小波纹理特征中的W_GLCM_LH_Correlation特征与脑转移显著相关(P=0.014),具有预测III/IV期ALK阳性NSCLC患者脑转移的潜力。

相对于临床相关因素，影像组学特征以及其与临床相关因素相联合在预测肺癌脑转移方面效果更明显。目前预测肺癌脑转移趋势的研究，常会与少数临床相关因素相结合，而极少纳入生物学信息，之后还需要进一步联合更多的临床相关因素及生物学方面信息，建立可靠的预测模型。

2、基于脑转移瘤的影像组学鉴别肺癌原发病灶相关信息

2.1 鉴别肺癌原发病灶

脑转移的风险主要随原发肿瘤类型的不同而不同[10]。常规颅脑MRI成像无法鉴别原发癌症部位，只能结合全身影像学及实验室检查综合分析，最终经病理活检确诊。高达15%的脑转移患者，即使进行了彻底的检查，也无法确定其原发肿瘤[11]。影像组学则可通过挖掘更多肉眼难以捕捉到的隐藏图像定量特征，以无创性的方法帮助识别来自肺癌脑转移的患者。

ORTIZ-RAMÓN等[12]纳入经病理确诊且未经治疗的肺癌、黑色素瘤、乳腺癌脑转移的患者进行研究，在二维和三维空间上对脑转移瘤T1WI图像提取特征，在使用三维纹理特征分析时，更能有效地区分肺癌与黑色素瘤、肺癌与乳腺癌的脑转移，两种情况AUC均大于0.93,说明三维纹理特征更能准确捕捉到关于肿瘤异质性的信息。BÉRESOVÁ等[13]得出纹理参数中的熵和能量对肺癌和乳腺癌脑转移有显著的鉴别作用。KNIEP等[14]分析了658例脑转移瘤的T1WI、T1增强、FLAIR图像，原发灶包括乳腺癌、小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、胃肠道肿瘤、黑色素瘤，使用随机森林机器学习算法进行综合分类，结果证明常规颅脑 MRI 图像的定量影像组学特征结合临床数据(性别和年龄)在预测位置不明的原发灶类型方面提供了较高的判别准确性，其诊断准确度优于经验丰富的影像医师。

综上，影像组学被证明有助于快速、非侵入性地通过脑转移瘤的定量特征初步区分肺癌原发灶。对于临床应用而言，应该尽可能最大限度地覆盖多种原发病类型，而若纳入更多种类原发灶，则可能会降低敏感性或特异性，影响诊断性能，这有待权衡利弊。

2.2 判断肺癌原发灶的病理亚型

肺癌分为NSCLC和SCLC两种主要类型，其中NSCLC占85%左右，主要包括腺癌、鳞状细胞肺癌和大细胞肺癌。对于肺癌不同的组织类型，它们在肿瘤生物学、治疗反应和预后方面均存在差异，因此肺癌亚型的区分具有重要的临床意义[15]。

目前由于胸部CT价格便宜，易于获得，且肺癌患者样本量大，绝大部分预测肺癌亚型的影像组学研究基于胸部图像。而对于晚期脑转移的肺癌患者，通过脑转移瘤的影像组学鉴别肺癌病理亚型则提供了另外一种辅助诊断的新方法。LI等[16]利用T1增强图像的纹理分析鉴别不同病理类型的肺癌脑转移瘤，对小细胞肺癌、鳞癌、腺癌和大细胞肺癌的误分类率分别为3.1%、4.3%、5.8%和8.1%,表明纹理特征能够在一定程度上反映不同脑转移瘤的组织病理学差异。通过ROC曲线对提取的特征进行分析，发现A_gabor-13小于22.02、强度变异性大于586.47、大小区域变异性大于625.87的脑转移瘤最有可能来自SCLC(P<0.05)。虽然MRI在检测脑转移瘤方面比CT更敏感，但CT仍然是早期检查的重要工具，其中对比增强CT(CE-CT)被认为是筛查转移瘤的初始成像方式。ZHANG等[17]发现利用脑CE-CT的影像组学模型在鉴别NSCLC脑转移患者的原发腺癌和鳞癌方面有很高的可行性及应用前景，结合性别和年龄的Logistic回归模型的AUC为0.828。

基于脑转移瘤的影像组学为鉴别原发灶肺癌的亚型提供了有力指导，而专门通过脑转移瘤鉴别肺癌亚型的研究较少，后期有望采取多模态MRI进行研究，同时将磁共振灌注成像、弥散张量成像等先进序列充分纳入。

2.3 鉴别肺癌原发灶的基因突变状态

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变是亚洲人中已知的最常见的NSCLC基因突变类型之一，是当前研究的热点[18,19]。研究表明EGFR突变的NSCLC患者更容易发生脑转移，可能促进脑转移瘤的生长，同时伴有脑转移的 NSCLC患者中EGFR突变发生率较高，通过靶向治疗能够减缓NSCLC的脑转移[17,18,19,20,21,22]。与传统放化疗相比，靶向治疗具有更高的定向性以及更小的不良反应，晚期患者耐受性好，明显缓解病情、改善预后，而区分肺癌基因突变是靶向治疗的前提[23]。

基于肺部影像组学的研究较完善，可以同时区分包括EGFR、KRAS、ALK、TP53等多种突变基因[24,25,26]。更有研究[27]进一步鉴别EGFR最常见的突变亚型外显子19和21突变。而肺癌基因突变不仅能利用肺部影像组学进行区分，也有少数研究通过肺癌脑转移瘤MRI上的影像组学来进行预测原发灶肺癌EGFR突变。AHN等[28]纳入61例肺癌患者的210例脑转移瘤T1增强图像，提取了1 209个组学特征，采用7种特征选择方法和4种分类方法随机组合、建模，综合分析并相互比较，结果表明基于随机森林法选取特征联合随机森林分类算法建立的影像组学模型预测原发灶肺癌的EGFR突变状态的诊断性能最高，AUC达0.868,准确度为0.867。其中在诊断直径<10 mm及直径>10 mm的脑转移瘤时，随机森林法筛选组学特征联合支持向量机分类算法建立的模型预测效果更高，AUC分别为0.891、0.782。而诊断直径>10 mm的脑转移瘤性能较低，原因可能是较大的脑转移瘤往往存在中心坏死，影响机器学习分类效果。另一项基于DWI序列的研究[29]结果显示肺腺癌脑转移瘤的DWI相关参数(最小ADC和标准化ADC比率)可作为EGFR突变状态的独立预测因素。对T1增强、T2WI、T2-FLAIR和DWI四种序列提取的肺癌脑转移瘤影像组学特征进行分析比较，WANG等[30]得出利用T2-FLAIR序列筛选出的组学特征建立逻辑回归预测模型，能更有效地预测肺腺癌中 EGFR突变的状态，在验证集中AUC高达0.987,准确度为0.991,在测试集中AUC为0.871。同时他们还尝试区分EGFR外显子19和21突变，但结果并不理想，训练集中AUC最高仅有0.645,这说明基于MRI图像的影像组学特征可能仅通过EGFR突变引起的病变形态上的变化来识别肿瘤的异质性，并没有在分子水平上直接捕捉到脑转移瘤的变化。

通过肺癌脑转移瘤预测突变基因的研究相对有限，绝大部分针对EGFR突变，而其他突变基因(如ALK、KRAS等)也有待纳入研究。同时在这些研究过程中是对肺部肿瘤组织样本进行了基因测试，有META分析[31]表明原发肿瘤与脑转移瘤的EGFR不一致率为17%,所以未来研究还需要同时从肺癌脑转移瘤组织进行基因测序，以保证两者一致性。

3、结语与展望

综上，影像组学为肺癌脑转移患者提供了一种无创性、客观性研究其生物学行为的新诊断方法，但尚存在一些局限性，限制其临床应用：①符合纳排标准的研究样本量较少，且多为回顾性、单中心研究，会造成选择偏倚，预测结果可靠性不足；②部分患者颅脑仅采用CT扫描，可能导致隐匿性脑转移灶的漏诊；③图像采集及研究方法未能标准化，导致研究可重复性差。因此制定标准化流程、多中心联合及前瞻性研究等成为影像组学未来发展的趋势。相信随着组学技术不断更新和发展，在不久的将来，影像组学能够作为一种应用于临床诊断的辅助性工具，提高诊断准确性，支持临床决策及精准医疗。

参考文献:

[6]孙爽,门玉,惠周光.非小细胞肺癌脑转移高危因素研究进展[J].中国肺癌杂志,2022,25(03):193-200.

[18]樊朝昕,傅潇,姚煜.EGFR突变晚期非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(11):2069-2073.

[19]许广辉,丁成智,王国磊,等.EGFR突变检测对非小细胞肺癌患者术后复发转移部位的预测价值[J].现代肿瘤医学,2020,28(13):2238-2241.

基金资助:江西省教育厅科技计划重点项目(编号:GJJ200106);江西省科技厅应用研究培育计划(编号:20212BAG70048);

文章来源:林泽,左敏静.影像组学在肺癌脑转移诊断中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):383-386.