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聚乳酸-羟基乙酸微球在口腔领域的研究进展

2024-11-22 46 上传者：管理员

摘要：聚乳酸-羟基乙酸[poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA]载药微球相较于其他载药方式具有缓释控释能力、生物可降解性、释药稳定性、靶向传递功能等优势，日益成为药剂学领域的研究热点。随着微球制备技术的精进与微球产品质量的提高，其在临床中已逐步推广使用，对肿瘤、骨关节炎、糖尿病、眼部疾病等方面的治疗成效显著，但目前缺乏PLGA微球在口腔领域应用的系统综述。本文旨在介绍PLGA微球的临床应用特点，并对PLGA微球在口腔颌面部肿瘤、颞下颌关节疾病、牙周炎、龋病和牙槽骨缺损等疾病方面的应用前景进行综述，为其在口腔领域的应用提供参考。

关键词：
PLGA
口腔
微球
微球载药系统
聚乳酸-羟基乙酸
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近年来，随着生物材料的逐步发展，微球载药系统凭借自身的优势脱颖而出，成为目前药剂学研究的一个热点。微球(microspheres)是粒径在1～250 μm的球形或类球形微粒，而微球载药系统是指将药物包埋在微球内部或吸附在微球表面，形成一个整体，可通过口服、注射、鼻饲等途径给药。用于制备微球的材料包括天然高分子材料、合成高分子材料和无机材料[1]。合成高分子材料化学稳定性较好，生产流程受控，产品质量较均衡，因此经常被用于微球载药系统的研究，其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA]尤为突出。

早在1985年，日本某公司研制出首个注射用缓释微球——醋酸亮丙瑞林PLGA缓释微球制剂，用于治疗前列腺癌和乳腺癌，该微球成功上市并取得了良好的长期治疗效果[2]。自此，可降解合成高分子聚合物PLGA成为了广泛应用的缓释材料。PLGA是由乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)按照一定比例聚合而成的高分子材料，已被美国FDA和EMA收录为药用辅料。它可以水解成单体乳酸和乙醇酸，在乳酸脱氢酶的作用下氧化为丙酮酸，最终经三羧酸循环以二氧化碳、水和能量的形式排出体外，对人体不产生任何毒性，具有良好的生物降解性能[3-4]。

最常应用于制备微球的技术是乳化-溶剂挥发法，它利用易挥发的分散相从连续相中完全挥发后，载体材料固化形成球状，实现载药微球的制备[5]。乳化-溶剂挥发法包括单乳法和复乳法，前者适用于制备水不溶性药物，而后者适用于制备性质不稳定的水溶性药物[6]。该方法制作工艺简单且可调控性好，因而在众多微球制备方法中的使用率较高，但该法制备的微球尺寸不均且载药率存在一定波动[7]。此外，喷雾干燥法、相分离法、超临界流体法、热熔挤出研磨法、静电喷射法等也多次被应用于载药微球的研究。

PLGA微球的粒径为5～100 μm, 具体尺寸取决于微球的给药途径[8]。此外，包封药物的理化性质、微球制备方法、微球结构等因素均可影响PLGA微球的粒径，故缺乏其在口腔疾病应用中优选尺寸的明确综述报道。目前，国内外已有学者对PLGA载药缓释制剂的制备方法、结构特征等进行了相关综述[9-10],但尚缺乏对近年来其在口腔领域研究与应用的总结归纳，故本文就此作一综述，旨在为PLGA微球在口腔领域的应用前景提供参考。

1、PLGA载药微球的作用

1.1 缓释、控释作用

蛋白、多肽类药物的半衰期短、生物利用率低，患者需要长期、多次接受治疗，这不仅加重了其痛苦，且可能会产生一系列不良反应。PLGA微球载药系统弥补了直接给药的这一弊端。水在聚合物中的扩散速度较酯键水解快，在生理环境中易形成多孔性溶蚀结构，药物通过孔径释放到环境中，从而达到缓释、控释的效果[11]。这有效减小了药物被破坏的程度，延长药物作用时间，提高给药效率，减少给药次数，减轻患者所承受的痛苦，提高依从性，也降低了药物依赖性产生的可能。

影响微球释药速率的因素众多，包括PLGA的性质、所负载药物的理化性质、溶解有机相载体的溶剂、制备方法等[7]。因此，可以通过控制各方面因素有效实现微球的控释，以适应临床上不同情况的不同需要。Essa等[12]发现，随着GA比例增加，PLGA的亲水性和无定型性增强，微球降解速率随之加快，从而释药速率加快。Brauner的研究结果表明[13],相对分子质量较低的微球降解速度更快。大颗粒PLGA相较于小颗粒者而言，药物突释量减少，但其扩散速度反而加快[14]。据部分文献报道，PLGA自由端基的不同也会对其理化性质产生影响。端羧基PLGA亲水性更强[15],端羟基和端酯基的PLGA耐水性更好，但其包封率较低，且体外释药更快[16]。

1.2 降低药物毒副作用

此PLGA载药微球可通过定时定量调控药物释放水平和持续稳定给药，延迟药物半衰期，避免药代曲线异常波动，从而减少药物的毒副作用。左旋多巴是临床上治疗帕金森病最有效的药物，但其带给患者多巴胺受体长期的间歇性或脉冲刺激，会产生不可避免的毒副作用，这是一种以异常的不自主运动为特征的运动障碍，而持续稳定的给药是减少该症状发生的关键[17]。Wang等[18]研制的罗替戈汀PLGA载药微球在大鼠模型上的实验证明，该药物能维持2周左右的稳定药效，有效避免了首关代谢，在与左旋多巴联用时减少了毒副作用的发生，且疗效无明显差异。

1.3 药物的靶向传递

PLGA可以通过结合靶向元素，如单克隆抗体和受体特异性肽等，实现药物的靶向传递，以提高治疗的特异性和准确性，从而更好地控制治疗范围和强度，有效减少不良反应，提高治疗效率[19]。将日益发展的纳米(nanoparticle, NP)技术与分子探针在影像学中的应用相结合，也可以更好地成像、精确定量和跟踪。Cruz等[20]将成像剂800CW与PEG-PLGA NPs相结合，同时发挥了800CW与死亡细胞蛋白结合的能力和NPs穿透性强的能力，可以靶向标记脑损伤部位。Zhou等[21]研制的Fe3O4型PLGA NPs可以特异性地聚集于血栓附近，同时发挥了早期诊断血栓和磁共振动态检测溶栓效率的双重作用。

2、PLGA载药微球在口腔领域的应用

2.1 颌面部肿瘤的治疗

口腔颌面部肿瘤通常预后欠佳，复发和转移的可能性大，放化疗等辅助治疗为患者带来了巨大痛苦。为减少副作用及给药次数，以提高患者生活质量，近年来，科研人员在化疗药物领域做出了一定的改进。

在生物活性物质的参与下，PLGA载药缓释系统有助于口腔癌的预防和治疗，有效减少肿瘤复发和转移的概率。Nieto等[22]制备局部长效芬维A胺(fenretinide, 4HPR)-PLGA缓释微球，体内外实验均证明其缓释效果，其在小鼠体内连续释放药物时间可达2个月以上，实验初步证明该微球在口腔鳞癌方面起到有效的化学预防作用，抑制了肿瘤的异种移植。Gupta等[23]研制了装载有抗癌药物多西他赛(docetaxel, DTX)的PLGA NPs, 体外实验证明24 h后其对人舌癌细胞株的细胞毒作用大于游离药物，9 d内药物释放量达到60%以上。Srivastava等[24]研制以α-生育酚(α-tocopherol, α-TCP)修饰载5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)的PLGA微球用于治疗口腔鳞癌，可以靶向侵入癌细胞实现高强度的细胞摄取，实验证明其体外细胞毒性约为游离5-FU的5倍。

部分口腔癌具有较高的淋巴结转移概率，对患者的生存率产生了较大的影响。因此，对于转移淋巴结的早发现、早治疗可有效提高患者的生活质量。上转换纳米颗粒(up-converting nanoparticles, UCNPs)是一种新型成像造影剂，Mancic等[25]将其与PLGA微球结合制成NaYF4:Yb, ER/PLGA UCNPS,配合近红外激光扫描显微镜，可以在不损害细胞活力的情况下实现高质量的细胞成像，且对口腔鳞癌细胞具有剂量依赖性的细胞毒性，在诊断和治疗口腔癌方面迈出了重要一步。万书良等[26]利用PLGA包裹光敏材料Fe3O4和全氟乙烷，表面连接靶向抗体SDF-1,拟制成一种新型超声造影剂用于口腔癌的早期成像诊断。该造影剂在兔舌癌淋巴结转移模型中验证了良好的成像效果，靶向抗体可精准到达指定位置并停留24 h以上，其产生的化学作用和光热作用可有效破坏肿瘤细胞，对转移淋巴结的生长具有一定抑制作用。

尽管理论上可行，但由于实验上的众多不确定因素及人体动态变化、个体差异性等原因，迄今为止，仍没有人体内试验证据可以直接证明PLGA缓释微球对颌面部肿瘤治疗的有效性。

2.2 颞下颌关节紊乱病的治疗

颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorders, TMD)发病率较高，治疗棘手。颞下颌关节腔药物注射是常用的保守疗法，可有效缓解张口受限、关节绞索、关节区疼痛等症状。但由于关节腔注射药物吸收代谢较快，频繁给药带给患者的痛苦不可忽视。2012年，PLGA载药微球缓释系统首次在颞下颌关节(temporomandibular joint, TMJ)中进行研究，Mountziaris等[27]将anti-FcγRⅢ siRNA与PLGA微球结合，药物可在体外持续释放28 d, 其在大鼠TMJ模型中的实验也证明了其对TMD治疗效果的强化，实验组中炎性细胞因子IL-6是对照组的一半，这表明了这种新型缓释系统对TMD疼痛缓解和慢性炎症治疗的极大潜力。鉴于帕瑞昔布对TMD可以起到消炎止痛的作用，Zhu等[28]联合帕瑞昔布和透明质酸，将二者共同包埋于PLGA微球中，体外释放试验证明其在28 d内获得了成功的缓释；在大鼠颞下颌关节机械性滑膜炎模型中，其可显著降低炎性细胞因子的蛋白水平并持续15 d, 使机械性滑膜炎停止发展。

2.3 牙周炎的治疗

牙周病是发生在牙周支持组织的慢性感染性疾病，随着病情逐步加重，最终导致牙齿及软硬组织的丧失。全身或局部使用抗炎抗菌药物是牙周治疗的有效辅助方式，因此，提高药物疗效成为了加强治疗效果的一个突破口。Mohamed等[29]的实验证明，将抑制牙龈卟啉单胞菌黏附的多肽Bar与PLGA结合制成的BNPs, 能够有效延长药物作用时间，减少给药剂量和频率；在小鼠牙周炎模型中，较游离Bar起到了更好的治疗效果，减少了牙槽骨的吸收和牙龈组织中炎性因子的表达。Yao等[30]研制唑来膦酸(zoledronate, ZOL)-PLGA缓释微球，实现了ZOL的长期稳定释放，抑制了牙龈组织中炎症细胞因子的表达，有效改善了大鼠牙槽骨丢失、牙龈炎症和氧化应激情况。Fan等[31]以PLGA微球包裹Ag+和Ca2+,充分发挥了Ag+的抗菌作用和Ca2+的硬组织再生功能，降低了药物毒性，提高了药物递送效率，且能够达到持续30 d的药物释放，有效抑制了粪肠球菌和牙龈卟啉单胞菌的生长和定植。更有研究通过静电纺丝技术，将PLGA与蚕丝胶结合，强化了支架的理化性能和力学性能，延长了抗炎药物酮洛芬的释放时间，实现了人牙龈成纤维细胞在支架上的良好附着和增殖，减少了促炎标志物，增加了抗炎基因的表达[32]。

2.4 龋病的预防

龋病是一种主要由细菌感染引起的慢性、进行性的破坏性疾病，由于其较高的患病率，已成为世界范围内严重的公共卫生问题。国内外口腔工作者对于龋病的预防重视程度日益提高，尝试通过健康教育、口腔保健用品的创新、疫苗研发等方式降低龋病的患病率。

现有的防龋药物可能会使人体产生耐药性和微生态失衡[33]。为解决这一问题，Zhang等[34]将具有显著抗龋作用的水不溶性尿素衍生物封装在PLGA纳米颗粒中，实验证明该产品可有效抑制变形链球菌产酸和生物膜形成，并改善了尿素衍生物无法在口内长时间停留的弊端。Weng等[35]受PLGA微球缓释原理和乳酸菌菌株黏附变形链球菌能力的启发，研制出乳酸菌包膜包裹的负载三氯生的PLGA纳米颗粒，该产品在体外显著抑制变形链球菌生物膜的活性、生物量和毒性，且对大鼠模型体内龋病也体现出更持久的抑制作用。

2.5 牙槽骨缺损的修复

引起牙槽骨缺损的病因包括炎症、外伤、肿瘤、不良应力等，可伴随牙齿脱落、咀嚼功能障碍、种植困难、影响美观等一系列临床表现。现有的植骨材料具有成骨转化率低、完全成骨所需时间长等不足之处，距离临床需求还有一定的提升空间。

载有骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子等生物活性成分的微球在细胞的成骨分化和新骨形成方面起到了有利的作用。Chang等[36]研制出载有生长因子PDGF和成骨分化因子辛伐他汀的PDLLA-PLGA微球，以辛伐他汀为核、PDGF为壳的微球实现了药物的序贯释放，大鼠上颌骨骨缺损区的成骨细胞明显增多，相较于其他组，骨充填量更大，骨小梁数量更多、厚度更大，同时也促进了牙周膜纤维的重新排列。Boda等[37]将钙结合BMP-2肽载入PLGA纳米纤维片段，应用于大鼠牙周骨缺损修复模型，该模型显示骨密度和体积比对照组提高了近3倍。促进血管生成有助于骨化，是骨形态发生的先决条件。Wang等[38]研制的载有血管内皮生长因子VEGF和BMP-2的PDLLA-PLGA微球，实现了成骨和成血管的协同治疗，为新型骨再生支架的研发提供了新的思路。这一优化成骨的研究进展，对人体其他部位的骨缺损修复和骨质疏松等疾病也提供了一定的启发。

3、展望

综上所述，PLGA微球缓释系统在口腔疾病诊疗方面的研究具有极大的应用价值。但其目前在临床上疗效存在争议，分析可能原因包括载药量有限、药物突释、生产成本高、残留载体材料在体内堆积产生毒副作用、人体动态变化、个体差异性等[39],仍需在后续实验中不断改进，可通过改变药物剂量、浓度、制药比例、制备方法、溶剂、微球结构等影响微球作用效果的因素优化产品，具体方法仍需持续的实验探索。迄今，已有不少学者证实了PLGA微球在动物体内疗效显著，未来的研究将着重于实现实验室成果向临床应用的转化。随着时代不断发展进步，微球的制备工艺越发先进，产品质量逐步优化，产品的应用范围逐渐拓宽，在日益增多的临床前研究的铺垫下，相信PLGA微球缓释系统在口腔疾病的临床应用指日可待。

参考文献:

[1]陆新月,吕慧侠.微球给药系统载体材料的研究进展[J].中国药科大学学报,2018,49(5):528-536.

[2]孔思思,米秀芳,舒琦,等.醋酸亮丙瑞林缓释微球主要特性评价及临床应用研究进展[J].中国药学杂志,2022,57(15):1241-1246.

[5]苏玲,苏燕评,俞昌喜.天然药物聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的研究进展[J].海峡药学,2017,29(8):1-4.

[6]韩宁娟,牛睿,葛维娟,等.在药剂学中微球制剂制备方法研究[J].生物化工,2019,5(2):114-116.

[7]张晓宇,陈琪,杨兴,等.聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球在骨组织工程中的应用[J].中国组织工程研究,2023,27(30):4896-4903.

[10]李乐,焦杰,周卫.不同结构特征的微球制剂在药物递送中的研究进展[J].中国新药杂志,2021,30(17):1592-1599.

基金资助:浙江省自然基金(TGY24H140010);

文章来源:李宇倩,江静,陈梦含,等.聚乳酸-羟基乙酸微球在口腔领域的研究进展[J].口腔医学,2024,44(11):876-880.