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特殊剂型药品无菌检查方法学研究进展

2025-05-23 62 上传者：管理员

摘要：随着全球制药工业的迅猛发展与精准医疗理念的推进，特殊剂型药品不断涌现。该类型药品常被特殊材料包埋或含特殊辅料，导致样品溶解难、过滤难、抑菌性去除难等问题，是无菌检查方法学建立的难点。本文重点从关键参数优化、特殊剂型（微球制剂、脂质体制剂、含精蛋白制剂、眼用凝胶制剂及壳聚糖基制剂）的特异性方法学构建及快速微生物检测技术的应用三个维度展开论述，以期为特殊剂型药品无菌检查方法的建立及质量控制提供参考。

关键词：
壳聚糖
微球
无菌检查方法
特殊剂型
眼用凝胶
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随着精准医疗理念的推进,传统无菌制剂已难以满足临床治疗对靶向性､缓释性及生物利用度的需求｡《“十四五”医药工业发展规划》[1]指出,重点开发高端制剂､复杂制剂,凸显出新型制剂研发的战略重要性｡在药物递送系统技术迭代创新的驱动下,微球[2]､脂质体[3]､同位素标记[4]､3D打印[5]､蛋白质类药物[6]等特殊剂型通过材料学与制剂工艺的结合,实现了药物控释､定位递送及生物屏障穿透等突破性进展｡然而,此类制剂因具有被高分子包埋､胶体包裹及含特殊辅料复合等结构特性,导致样品在前处理过程中普遍面临溶解受限､滤膜相容性差及受抑菌物质干扰等关键问题,是无菌检查方法建立的难点｡

本文基于中国药典无菌检查法[7],系统探讨了特殊剂型药品无菌检查方法学的技术瓶颈与解决策略｡重点从关键参数优化､特殊剂型特异性方法学构建及快速微生物检测技术的应用三个维度展开论述,以期为特殊剂型药品无菌检查方法的建立及质量控制提供参考｡

1、关键参数优化

无菌检查的关键步骤为溶解､过滤､冲洗､培养[8]｡针对特殊剂型药品大多存在药物-载体复合结构,可采用增强溶解､优化过滤､合理冲洗､便于培养等方式解决,其中溶解和过滤是核心｡具体可采用以下策略:一是筛选化学助溶剂,可通过酸碱解离(如盐酸､氢氧化钠)､有机溶剂萃取[如二甲基亚砜(DMSO)､乙醇]､表面活性剂增溶(如吐温80)､金属离子(如镁离子､钙离子)､螯合剂(如乙二胺四乙酸)等破坏体系的相互作用力;二是应用物理辅助技术,可通过超声､微波等方式增强高分子材料的溶解能力;三是选择适宜的滤膜,需考虑过滤孔径与供试液分子大小､滤膜材质与供试液性质之间的相容性,选择易过滤､少吸附､兼容性强的滤膜,结合适宜的过滤参数完成过滤;四是选择适宜的冲洗液和培养体系,去除样品､溶解液等对抑菌性的影响,并考察方法的可行性｡

2、特殊剂型的特异性方法学构建

当前特殊剂型无菌药品主要涵盖微球制剂､脂质体制剂､含精蛋白制剂､眼用凝胶制剂及壳聚糖基制剂等新剂型｡根据国家药品监督管理局最新数据(表1)显示,各剂型品种呈多样性,其中超过60%的药品于近三年(2022年1月-2025年2月)获得批准,表明新型制剂的发展和应用潜力｡由于该类制剂普遍存在药物难以溶解释放､样品-滤膜相容性差等技术难题,其无菌检查方法学研究已成为该类制剂质量控制领域的关键技术瓶颈之一,本文系统总结了针对每种特殊剂型特异性地建立无菌检查方法的策略(表2)｡

表1特殊剂型无菌药品获得国家药品监督管理局批准情况[9]

表2特殊剂型药品无菌检查方法构建策略

2.1微球制剂

微球制剂是药物溶解或分散在可降解的高分子材料中形成的微粒分散体系,具有靶向性､长效性､稳定性等临床优势,疗效可长达数月甚至数年｡目前,经美国食品药品管理局(FDA)批准的聚乳酸(PLA)和聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)是应用最广泛的微球载体材料[10-11]｡

关于注射用微球制剂的无菌性评估可分为“微球外部”和“微球内部”｡“微球外部”无菌检查方法常将微球溶于专用溶剂进行分散｡微球制剂无菌检查的难点是“微球内部”,在溶解或破坏微球的同时,需尽可能避免对无菌检查结果准确性的影响｡溶解微球的常用溶剂为DMSO,但该有机溶剂具有一定的细菌毒性,可能会产生无菌检查结果假阴性的风险｡冯震等[2]基于PLGA断裂后产酸的性质,以碱性溶剂加速酯键水解,创新性地开发了pH10.0氯化铵-三乙胺水溶性缓冲液的溶解体系代替DMSO,配合直接接种法实现“微球内部”无菌状态的有效评估｡

2.2脂质体制剂

脂质体是由脂质材料(磷脂､胆固醇等)制备的可用做药物载体的双分子层脂质囊泡,磷脂的特殊结构使其具有油水两亲性,常用于具有亲脂性的难溶于水的药物的配制,是近年来开发的一种新型药物载体[12-13]｡脂质体具有降低药物毒性､靶向性､提升药效等优势｡但脂质体水溶性差､易堵膜,难以通过无菌检查用0.45µm滤膜,需要选用适宜的溶解液｡崔春英等[14]使用含0.5%吐温80和5%枸橼酸的生理盐水作为溶解液,建立了注射用盐酸阿霉素脂质体的无菌检查方法,吐温80作为表面活性剂可起到乳化分散的作用,枸橼酸可增加溶解度便于过滤;张建革等[3]发现吐温80对多柔比星脂质体冻干粉针乳化不够完全,仍有少量脂质体,提出使用含10%聚乙二醇苯基辛基醚的5%枸橼酸溶液进行充分乳化后,冲洗去除多柔比星的抑菌性,从而建立了适用于多柔比星脂质体制剂的无菌检查方法｡

2.3含精蛋白制剂

精蛋白重组人胰岛素注射液是由人胰岛素原料药与适量的硫酸鱼精蛋白､抑菌剂､渗透压调节剂等配制而成的中效胰岛素[15]｡鱼精蛋白能够与胰岛素结合,阻止或延迟胰岛素释放,进而延长胰岛素的作用时间,且未见明显的不良反应[16]｡加入精蛋白后注射液变为白色混悬液,难以观察无菌检查的结果｡目前中国药典采用1%抗坏血酸,使含精蛋白的胰岛素注射液澄清后再开展无菌检查｡解慧等[17]证明了1%抗坏血酸具有一定的微生物毒性,采用肝素钠代替1%抗坏血酸作为溶解液,肝素钠能与鱼精蛋白形成复合物,且无微生物毒性,从而建立了更合理的适用于含精蛋白制剂的无菌检查方法｡

2.4眼用凝胶制剂

眼用凝胶制剂需满足眼用制剂和凝胶制剂的双重技术要求｡该制剂是由活性药物成分和适宜的辅料制备而成的半固体或胶状物质,具有生物相容性好､水溶性强､角膜渗透性好等优点,且应满足无菌制剂的要求[18-20]｡目前水性凝胶基质以卡波姆为代表,卡波姆是一种聚丙烯酸聚合物,在适宜的pH条件下能够形成高黏度晶状透明凝胶[21],保证眼部湿润｡卡波姆凝胶化后分子链伸展膨胀,难以通过无菌检查用滤膜,而某些二价离子､强亲水性电解质等会使卡波姆凝胶发生絮凝｡郭晓敏等[22]采用5%硫酸镁溶液进行破乳解聚;丁勃等[23]创新性地将10%氯化钙沉淀法与双滤膜过滤技术(30~50µm预过滤和0.45µm无菌检查过滤)相结合,从而成功建立了满足药典标准的凝胶类药品的无菌检查方法｡

2.5壳聚糖基制剂

壳聚糖是甲壳素脱乙酰化反应得到的一种碱性氨基多糖,具有良好的生物相容性､抗菌特性,是一种良好的药物缓释载体[24],可制备成伤口敷料､栓剂等｡曹寒梅等[25]通过调节培养基至弱碱性pH7.6,去除壳聚糖的抗菌性,以直接接种法开展壳聚糖伤口敷料的无菌检查｡孙明波等[26]使用45℃含1%吐温80的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液作为溶解液,以薄膜过滤法开展壳聚糖妇用抗菌栓的无菌检查｡

3、快速微生物检测技术的应用前景

无菌检查法作为无菌药品的法定检验,是评估药品在规定的检验条件下是否满足质量标准要求的一个关键指标[8]｡但无菌检查法培养周期长达14天,难以满足放射性药品(半衰期<24h)及细胞制剂的质量控制需求,现状多为检测结果滞后于生产过程,难以实时反馈微生物污染和产品质量情况[4]｡然而,新兴的快速微生物检测技术呈显著优势,快速､高通量､自动化,甚至实时得出检测结果,适用于短效期类药品｡目前三磷酸腺苷生物发光法､核酸扩增法､等温微量量热法等快速微生物检测技术已较为成熟,并成功应用于药品[28-29]和水系统[30]等的检查｡但若作为无菌检查的替代方法,国内外药典均要求开展系统性验证[7,31],以保证无菌检查结果的可靠性｡

4、讨论

随着全球制药工业的迅猛发展与技术革新进程的加快,新型复杂制剂､特殊剂型以及智能化递药系统不断涌现｡新型药用辅料的开发和制剂工艺技术的革新,对传统无菌检查方法提出了挑战｡针对新型/特殊剂型药品的无菌检查方法学研究,可采用“剂型特性解析-技术瓶颈识别-科学方案构建”的研究思路,从而建立符合质量标准的可靠的检测方法体系｡

基于质量源于设计(QbD)的核心理念,药品检验人员应当充分了解制剂特性,以建立科学合理的无菌检查方法｡值得注意的是,快速微生物检测方法具有快速､高通量､实时监测等技术优势,为短效期的放射性药物､稳定性差的生物制品等特殊品种的无菌检查提供了解决方案｡从技术发展趋势分析,整合大数据分析､机器学习算法等数字化技术,构建智能集成化的无菌检查在线监测系统,将成为无菌药品质量控制领域的重要发展方向,这不仅能实现检测过程的实时质量监测,还可为基于风险分析的药品全生命周期质量管理提供技术支撑｡然而,考虑到无菌检查存在的固有局限性,尝试基于工艺参数控制的产品放行替代生产过程结束时的批次无菌检查,将是实现更高质量保证的新路径[32]｡

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基金资助:中国食品药品检定研究院中青年发展研究基金(编号2023A7);

文章来源:王静,王振波,戴翚,等.特殊剂型药品无菌检查方法学研究进展[J].中国药事,2025,39(05):600-604.

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期刊名称：医药导报

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主管单位：湖北省食品药品监督管理局

主办单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院,中国药理学会

出版地方：湖北

专业分类：医学

国际刊号：1004-0781

国内刊号：42-1293/R

邮发代号：38-173

创刊时间：1982年

发行周期：月刊

期刊开本：大16开

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