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基于FAERS数据库的维立西呱不良反应信号挖掘与分析

2025-06-16 139 上传者：管理员

摘要：目的基于美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库对维立西呱不良反应信号进行挖掘与分析，为安全使用药物提供参考。方法提取2021年第1季度至2023年第3季度FAERS数据库中维立西呱不良反应报告，采用报告比值比法和比例报告比值法对不良反应信号进行挖掘与分析。结果共检索到1 784份报告，得到维立西呱不良反应信号29个，将其信号强度按照降序排列，原研药说明书中提及不良反应2个，按《监管活动医学词典》MedDRA将不良反应归入系统；新的不良反应主要集中在心脏器官疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、血管与淋巴管类疾病、各类神经系统疾病。结论维立西呱药品说明书中提示不良反应少，临床用药时应注意监护，识别不良反应，重点警惕心脏疾病相关不良反应。

关键词：
FAERS数据库
不良反应
信号挖掘
比例失衡法
维立西呱
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维立西呱是2021年1月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的一种口服可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)调节剂[1],该药是首个用于治疗心力衰竭的sGC直接刺激剂,通过恢复NO-sGC-cGMP信号通路实现多个靶器官保护,改善心肌和血管功能,预防甚至逆转左室肥厚和纤维化,减缓心室重构,通过舒张全身和肺血管减轻心室后负荷[2]｡体外研究表明,采用高度纯化的sGC剂量为0.01~100μmol/L的维立西呱,可使sGC活化达1.7~57.6倍[3]｡2021年欧洲心脏病学会颁布的《2021ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[4]明确指出,在使用“金三角”疗法或其他治疗后,维立西呱被建议作为仍有症状的心力衰竭患者的二线治疗｡维立西呱作为心力衰竭治疗方案中的新选择,其药理作用区别于目前用于心力衰竭治疗方案的其他药品,不良反应认识不全面,该药物的不良反应成为需关注的事件｡本研究基于FDA不良事件报告系统(FAERS)[5],提取维立西呱不良反应相关数据,对上报的不良反应数据进行信号挖掘与分析,为临床安全用药提供有益提示｡

1、资料与方法

1.1资料来源通过FAERS数据库,下载药物不良事件报告数据包,提取2021年第1季度至2023年第3季度FAERS数据库中对外公开的维立西呱不良反应报告｡下载美国信息交换标准代码(ASCII)编码数据包,下载完成后,数据使用NAVICAT15版进行处理｡以维立西呱的药品商品名“VERQUVO”(唯可同)和通用名“Vericiguat”(维立西呱)为搜索关键词,分别对数据库中的药品名称和活性物质字段进行搜索｡

1.2信号生成条件与挖掘方法采用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)[6]进行数据的信号挖掘与分析｡主要计算数据库中维立西呱不良反应出现次数与其他药品发生该不良反应名称､发生次数之间的关系,若两者之间的关系不相等,是一个失衡的结果,则产生信号｡本方法以比例失衡法四格表(表1)为基础,再用ROR法和PRR法的公式计算ROR和PRR｡

表1比例失衡法四格表

阳性信号的标准:a>3,ROR或PRR的95%CI下限>1则提示产生一个信号｡

1.3数据处理

1.3.1标准化:采用《监管活动医学词典》(MedDRA)26.1版[7-8],根据MedDRA英文版编码将不良反应术语汉化,映射为中文不良反应名称｡此方法可对不良反应名称进行同质化处理,减少对药品不良反应名称的理解差异所导致的数据不准确,提高研究的准确度和可信度｡先使用PT层级分析映射,对不能映射的不良反应名称,使用LLT层级进行映射｡选取PT层级为统计层级｡

1.3.2统计与计算:将提取出的不良反应名称标准化后进行统计,排除报告数≤3的数据,按比例失衡法四格表及ROR法､PRR法的计算公式,计算各值｡

1.3.3筛选:将不良反应报告按上报例次进行排序｡挖掘出的不良反应信号为避免出现假阳性信号,信号强度排序最后数据要求满足ROR>3和PRR>3,将不符合条件的数据进行筛除,将符合条件的数据进行排序;通过PT名称,按照MedDRA词典的要求找出对应的主SOC系统分类｡

2、结果

2.1不良反应信号数结果共检索到1784份维立西呱相关不良反应报告,11个季度系统中共计上报4946041份不良反应报告｡按上报例次进行排序后前30名的PT见表2｡对所有的不良反应数量进行统计,共获得29个信号,见表3｡

表2前30名维立西呱产生不良反应上报例数排序

表3维立西呱产生不良反应信号强度排序

2.2药品不良反应查询药物说明书,其中对该药的不良反应描述较少,仅有贫血和低血压,但有黑框警告妊娠期女性禁用｡表2中排前30名的不良反应中,排序第一的是低血压,但也有收缩压降低､血压降低等不良反应,此类不良反应均为药物对血压造成的影响｡合计143例,占所有不良反应的8.01%｡可见药物对血压具有影响｡表2排名靠前的不良反应同时又有信号的不良反应:低血压､心力衰竭､血压降低､慢性心力衰竭､胸腔积液､脑利尿钠肽升高､收缩压降低｡上报的例次并同时产生不良信号两项筛选结果显示,不排除药物会有胸腔积液､头晕､呼吸困难的不良反应,在临床使用中应加强监护｡但出乎意料的是,在不良反应中有心力衰竭,占比不低,且有信号｡原因可能是在临床使用过程中,未给予合适的药物剂量造成,或是心力衰竭患者疾病进展引起｡由此说明该药物同时有导致心力衰竭的不良反应,需进一步证据证明｡表3的信号强度和表4的主SOC显示,排名靠前的为心脏器官疾病､全身性疾病及给药部位各种反应､血管与淋巴管类疾病､各类神经系统疾病｡

3、讨论

目前学者一致认为当前药物警戒概念应贯穿药品的整个生命周期,从药品的研发开始,应将药物警戒的理念贯穿始终[9]｡新药上市后,对新药的生命周期仅是个开始,更需对上市药品在使用中､使用后的不良反应进行监控,注意使用过程中有无新的严重的不良反应发生｡维立西呱说明书对药物不良反应的描述较少,仅有低血压和贫血两种,及妊娠妇女禁用的黑框提示,普遍认为该药物安全,因此如能在该药品开始使用后通过对不良反应的信号进行监控,及时对药物可能发生的未知不良反应做出大致的了解,将会提升药品使用的安全性｡本研究得出药物不良反应信号挖掘结果与维立西呱药品说明书有一致之处,也有所不同｡一致之处表现在对血压方面的影响｡有文献报告,在大鼠的离体心脏试验中,3mg/kg和10mg/kg的剂量可显著降低血压[10],数据挖掘结果显示该药物会引起血压下降,在日常使用中应注意患者的血压｡贫血的不良反应在表2中显示上报例数为29例,挖掘结果并未提示有信号产生｡翻阅文献,关于使用药物后贫血的不良反应有研究提示,治疗16周时维立西呱组贫血的发生率显著高于安慰剂组,但在96周的随访中患者血红蛋白未进一步下降,血红蛋白/血细胞比容的比率保持不变,需进一步研究以了解维立西呱相关贫血的不良反应发生机制[11]｡贫血的信号挖掘结果与说明书有差异的原因,可能是由于贫血指标需进行抽血检查,而在涉及心力衰竭治疗的检查中,贫血检查并不是必须检查项目,因此可能在该项不良反应的监护中有所缺失｡建议在使用维立西呱16周后对贫血指标进行监测,如发生贫血,应注意观察停药后血常规指标的恢复情况｡

表4维立西呱不良反应累及的系统､器官

本研究结果显示,药物有发生慢性心力衰竭和脑利尿钠肽升高的可能,但因此认为该药有导致心力衰竭的不良反应还需证据的支持｡研究发现,在12周的时间内,与安慰剂组相比,高剂量维立西呱组的NT-proBNP水平显著降低[12],因此考虑慢性心力衰竭和脑利尿钠肽升高是假阳性信号,其产生可能是由疾病进展导致｡维立西呱在使用中应注意监测血压,如使用后血压下降,考虑调整其他降压药物剂量时,还需考虑调整后患者是否能有更多的获益及服用药物后血压下降的发生时间,必要时根据患者的血压类型,改变服药时间,以达到稳定血压､个体化给药的目的｡在使用中尤其注意是否发生血压骤降,有导致晕厥等严重不良反应发生的可能性,因此,条件允许的情况下,是否可进行血药浓度监测,再根据血药浓度调整剂量,确保安全有效｡维立西呱说明书中推荐起始剂量2.5mg,维持量10mg,在具体过程中,需要切实可行的具体临床监测指标以指导医师增加药物剂量的时间点的确定,也是今后工作需考虑的问题｡

本研究尚存在一些局限性｡本研究以美国FAERS数据库中上报的不良反应作为研究数据,数据库中的数据对公众开放,其数据量大,覆盖人群广,范围广,包含多个国家,多个种族,对于真实世界数据挖掘是有利的,但是数据库中的药物不良事件报告性质是自发呈报,数据库中报告质量会受到不同上报人因素的影响,数据库一方面在取得了大量的药物不良事件报告的同时报告的质量会受到影响,导致报告质量高低不齐,统一上报质量有较大难度,因此,应对数据进行清洗,排除部分错误数据｡另外,FAERS数据库中无使用维立西呱患者的基数,无法计算药物整体不良反应发生率;为保护患者的隐私,数据库中数据会进行去隐私化处理,患者的诊断及一些涉及隐私的信息不能提供,因此,原发疾病对不良反应的影响无法进行分析;研究所用方法为比例失衡法,该方法简便易行且较为敏感,但容易出现假阳性｡通过比较维立西呱不良反应信号强度排序和发生频率排序发现,维立西呱不良反应发生次数和经挖掘后得到的信号强度在关联性方面存在一定程度的差异,如信号强度排名靠前的心胸比升高､左心房扩大和肺炎球菌性肺炎等信号强度高,但上报例次较低,这可能与ROR法和PRR法用于挖掘药品不良反应的局限性有关｡

参考文献:

[2]司全金.开拓慢性心力衰竭治疗新思路[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(10):1009-1011.

[6]高鹍,程峰.基于FAERS数据库挖掘开展的药物安全性研究进展[J].中国医院药学杂志,2023,43(3):337-340.

[7]万青,赖鑫,彭洪薇,等.伏立康唑的骨代谢毒性:基于FAERS对伏立康唑上市后不良反应信号的挖掘与分析[J].药品评价,2022,19(21):1293-1297.

[8]AnnaCZhao-Wong,朱丽琳.监管活动医学词典术语集简介与应用[J].中国药物警戒,2022,19(1):74-78.

基金资助:贵州省中医药､民族医药重点学科建设项目[QZYYZDXK(JS)-2023-04];贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2021-554);

文章来源:李剑,曾真,蒋玲,等.基于FAERS数据库的维立西呱不良反应信号挖掘与分析[J].临床合理用药,2025,18(17):168-172.