人工关节置换术是一种常见的手术方法，可用来缓解严重的关节疼痛和功能障碍。静脉血栓栓塞症（ve‐nous thromboembolism,VTE）是关节外科置换术后常见且后果严重的并发症之一，包括深静脉血栓（deep vein thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。该手术患者发生VTE的概率为1.1%～10.6%[1]。在有效预防措施的干预下，我国髋关节置换术（total hip arthro‐plasty,THA）后DVT的发生率由20.60%～47.10%降至2.40%～6.49%，膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）后DVT的发生率由30.80%～58.20%降至3.19%[2]。随着人口老龄化的加剧，我国人工关节置换术需求日益增长[3]。近年来，国内外指南均指出，VTE预防需要基础预防、机械预防、药物预防三者兼顾[2,4]。在各种预防措施中，药物预防为首选，但临床上存在VTE风险评估率较低、评估不及时，抗凝药选择错误，给药时机、剂量和疗程不合理，患者对VTE预防措施不能正确掌握等现象[5―6]，需要构建涵盖抗凝全过程的个体化VTE预防方案。鉴于此，本研究运用循证的方法系统检索并总结人工关节置换术后VTE的药物预防方案，以期为规范人工关节置换术后VTE药物预防路径提供循证依据，为医护人员提供参考。

1、资料与方法

1.1文献检索策略

采用关键词与主题词相结合的检索策略，英文检索词包括“venous thromboembolism/thrombosis*/deep vein thrombosis”“arthroplasty”“prevention/control”“guide‐line”“consensus”，中文检索词包括“静脉血栓栓塞症/深静脉血栓形成/肺栓塞/肺血栓栓塞症/血栓性疾病/围术期抗凝/抗凝管理”“药物预防/防治/防止”“指南/共识/推荐/声明/规范”，按照“6S”证据资源金字塔模型依次检索以下网站和数据库：英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）、苏格兰校际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN）、国际指南协作网（Guide‐lines International Network,GIN）、美国国立实践技术指南库（National Guideline Clearinghouse,NGC）、Pub Med、Embase、中国知网、万方数据和中国生物医学文献服务系统。检索时限均为各数据库成立起至2023年12月。

1.2文献纳入与排除标准

文献纳入标准包括：（1）文献类型为指南、专家共识、随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）、队列研究、病例对照、Meta分析和系统评价；（2）研究对象为初次接受人工关节置换术的成人患者；（3）干预措施为使用抗凝药物或指南/专家共识推荐的预防药物；（4）研究的评价指标包括DVT或VTE的发生率；（5）质量评价为A或B级的文献。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）无法获取全文的文献；（3）研究数据不完整的文献；（4）非中、英文文献；（5）综述；（6）病例报道。

1.3文献质量评价工具

(1）使用中文版临床指南研究与评估系统Ⅱ（Ap‐praisal of Guidelines for Research and Evaluation,AGREEⅡ）对临床实践指南进行质量评价[7]。（2）使用澳大利亚乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute,JBI）循证卫生保健中心意见和共识类质量评价条目对专家共识进行评价[8]。（3）使用概览质量评估问卷（OxmanGuyatt Overview Quality Assessment Questionnaire,OQAQ）量表对系统评价进行评价，该量表涉及9个条目，给予1～7分，1分代表该系统评价不符合标准，7分则代表该系统评价完全符合[9]。（4）使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）对队列研究进行评价，该量表涉及3个维度，即研究对象选择、组间可比性和结果测量，量表得分范围为0～9分，获得7～9分被认为是高质量研究，4～6分是中等质量研究，小于4分被认为是低质量研究[10―11]。（5）采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对RCT的方法学质量进行评价，该量表涉及7个条目，即随机序列的产生、分配隐藏、受试者和研究者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚，对每项作出“低偏倚”“不清楚”“高偏倚”的判定[12]。

1.4文献质量评价过程

纳入的所有文献由受过系统循证医学研究方法培训的2名研究者进行评价，当意见出现分歧时，经讨论解决，并请具有临床实践经验的第3名研究者作出最终决策。研究者逐篇阅读纳入的文献后，提取相关证据内容，并根据主题进行汇总。当不同来源的证据结论发生冲突时，本研究遵循循证证据、高质量证据、最新出版的权威文献及国内指南优先这一原则。

1.5证据等级及推荐级别判断

本研究采用JBI证据预分级及证据推荐级别系统（2014版）对纳入文献的研究类型先进行预分级，将证据分为1～5级；再在相应的证据等级下，根据各研究类型的数量或其他描述将其分为a～e级；最终，根据证据的有效性、可行性、适宜性及临床意义，确定证据的推荐强度是强推荐（A级）、弱推荐（B级）或不推荐（C级）[13]。

2、结果

2.1纳入文献的一般特征

共检索到1 973篇文献，经过剔重、初筛、复筛及文献质量评价，最终纳入文献36篇，其中包括指南13篇[2,4,14―24]、专家共识2篇[25―26]、系统评价15篇[27―41]、队列研究1篇[42]、RCT 5篇[43―47]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献的质量评价结果

2.2.1指南的质量评价结果

本研究纳入指南13篇[2,4,14―24]，指南各领域标准化得分及总体质量评价结果见表1。结果显示，纳入的13篇指南整体质量较高，12篇[4,14―24]为A级推荐，1篇[2]为B级推荐。

表1 纳入指南的质量评价结果

2.2.2专家共识的质量评价结果

本研究共纳入2篇专家共识[25―26]，除了条目6评价为“否”，其他条目评价均为“是”，评价者均认为2篇共识设计完整，整体质量高，予以纳入。专家共识的质量评价结果见表2。

表2 专家共识的质量评价结果

2.2.3系统评价的质量评价结果

本研究共纳入15篇系统评价[27―41]。文献最高得分7分，最低得分5分。6篇文献的9个条目全部符合[29,31,34,38―39,41]；条目5、6、7的不符合记录较多；所有文献的条目1、2、3、4、8、9均符合。15篇系统评价整体质量较高，准予纳入。结果见表3。

表3 系统评价的质量评价结果[篇（%）]

2.2.4队列研究的质量评价结果

本研究共纳入1篇队列研究[42]，质量评价得分为8分，条目1、2、3、4、6均得分，质量较高，准予纳入。

2.2.5 RCT的质量评价结果

本研究共纳入5篇RCT[43―47],2篇研究[45―46]在“随机序列的产生”方面结果为“低风险”，3篇研究[43―44,47]结果为“不清楚”；5篇研究在“分配隐藏”“数据完整性”“其他偏倚”方面结果均为“低风险”；4篇研究[43―46]在“受试者和研究者盲法”方面结果为“低风险”，1篇[47]为“不清楚”；3篇研究[43―44,46]在“结果评价盲法”方面结果为“低风险”，2篇[45,47]为“不清楚”；4篇研究[43―44,46―47]在“选择性报告结果”方面为“不清楚”，1篇[45]为“低风险”。5篇RCT整体质量较高，准予纳入。

2.3证据汇总

研究者从纳入的36篇文献中提取相关证据，对其分级、整理、汇总，最终形成了涵盖风险评估、评估后预防措施、药物选择、药物使用方法、药物预防时间、药物预防观察要点、药物预防禁忌证、出血应对措施、健康教育9个方面的37条人工关节置换术后患者VTE药物预防的证据总结，推荐强度较高，详见表4～表6。

表4 人工关节置换术后患者VTE药物预防与管理的证据汇总

NOACs：新型口服抗凝药；LMWH：低分子肝素；UFH：普通肝素；VKA：维生素K拮抗剂；Ccr：肌酐清除率；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；PCC：凝血酶原复合物。a：“药物使用方法”中术前或术后时间段指开始用药时间，THA或TKA疗程时间段指持续用药时间。

3、讨论

目前，临床上存在VTE风险评估时机不准确，预防措施不足，抗凝药选择、疗程、时机和用法用量不合理等现象，难以平衡出血和血栓风险的利弊，导致VTE预防率较低[5―6]。纵观现有人工关节置换术后VTE预防的指南、共识及文献，不同指南及共识中的部分推荐意见存有异议，文献质量参差不齐，故本研究在解决以上问题的基础上，将总结出的循证证据与现有文献进行对比，旨在得到高级别的证据，系统且全方面地对人工关节置换术后VTE的药物预防方案进行探讨。

3.1根据循证证据的VTE及出血风险评估工具和时机

表4第1条证据阐述了VTE和出血风险评估的工具和时机，早期识别VTE高危因素是预防VTE的首要步骤。目前，随着大数据技术的发展，血栓风险评估工具已被越来越多地应用到医疗保健系统中，常见的有Cap‐rini评分、Padua评分等风险评估量表[2]，其中Caprini评分量表被推荐用于外科手术患者。由于THA和TKA患者为高危人群，因此应在入院后尽快展开评估。血栓风险应至少每48 h评估1次，且由于使用抗凝药物可能带来潜在不良反应，临床应在患者使用抗凝药物后及病情变化时进行出血风险评估。第2条是根据患者的风险评估结果推荐给予的相应预防措施，与现行的大多数国内外指南及共识一致[2,14,16,25―26]，即在评估且平衡好血栓和出血风险的基础上，根据Caprini评分量表的评分值采取物理和（或）药物预防。综上，对于人工关节置换术患者，临床应积极开展与落实出血风险评估，充分权衡血栓和出血风险的利弊，同时还应考虑临床的可行性。

表5 合并肾功能损害的关节置换术患者使用抗凝药物预防VTE时的剂量调整方案

表6 合并心力衰竭的关节置换术患者使用抗凝药物预防VTE时的用法用量推荐

3.2合理选用抗凝药物，积极应对出血等不良反应

表4第3～5条证据是关于药物选择和用法用量的推荐。本研究纳入的多篇Meta分析显示，预防人工关节置换术后VTE的最优药物是NOACs，其疗效和安全性都优于LMWH。此外，利伐沙班相比阿哌沙班具有更高的出血风险，当患者出血风险增加时，阿哌沙班是更好的选择[31,34,37]。目前，相关骨科大手术指南及共识尚未总结出VTE药物预防的最优选择，仅罗列了常用的符合临床情景的抗凝药物的用法用量；大部分文献仅聚焦于抗凝药物的疗效及安全性比较，缺少系统且明确的VTE药物预防管理体系。本研究结果提示，阿司匹林虽然与抗凝药物有相似的疗效和安全性，但与LMWH相比，阿司匹林在TKA后诱发VTE的风险更高，故不推荐其作为临床的一线用药，这与国内外的指南[24―25]一致。对于特殊人群，如肝、肾功能不全患者，由于药物在其体内具有不同的药效学和药代动力学特征，难以通过片面的指南建议确定合适的抗凝方案，还需要临床药师提供个体化药学服务。现有的大部分指南及共识尚未对该部分人群提供统一、全面且合理的抗凝药物品种和剂量推荐，仅2021年发布的《2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》[17]有所提及，但具体的抗凝药物选用仍不够明确。此外，对于合并冠心病术前需要服用抗血小板药的特殊患者，2011年骨科医师学会指南建议，患者术前应停用抗血小板药[20]，但未明确具体的停药时间及停药期间是否应桥接LMWH。本研究针对不同的特殊人群，总结出合理的抗凝药物品种和用法用量，探讨了完整的抗凝药物管理模式，为进一步降低患者术后VTE的发生率提供了循证依据。由于人工关节置换术后血栓形成的风险可持续3个月，持续激活的凝血过程可达4周[2]，故药物预防方案至少应持续使用10～14 d，对于THA患者需延长至术后28～35 d——这与指南建议的药物预防疗程相符合[2,18]；同时也有一项回顾性研究证实，延长预防性抗凝时间（15～35 d）可有效降低患者术后VTE的发生率[48]。

3.3基于证据开展全方面用药教育，促进药物预防方案的落实

表4第9条证据提示了在入院后及出院前对患者及家属进行VTE预防健康教育的内容。目前，我国运行的指南仅能协助医生作出临床决策，尚未总结出VTE预防的健康教育模式。在开展教育宣教时，要从临床实际情况及患者需求角度出发，以口头、书面等多种形式告知患者如何降低VTE的风险、相关不良事件的体征和症状，确保患者出院后在家可正确进行药物预防，从而降低VTE发生率并缩短住院时间[24,49]。

目前，基于临床经验及文献研究，专家在人工关节置换术后VTE的药物预防方面已经达成较为统一的共识，极大地降低了VTE发生率并促进抗凝管理工作的开展[2,17]。但在VTE风险评估、特殊人群抗凝药物选择及用法用量、出血应对措施等方面，临床尚缺乏全面而规范的执行标准。临床药师可以此作为切入点，将循证证据总结出的预防方案落实到临床实践中，即通过监护患者的用药过程，开展全程抗凝管理的药学服务，从而实现个体化的合理用药。但临床药师在落实预防方案的实践过程中常会遇到一些阻碍，这就需要组建一支多学科团队开展全方面用药教育，推广证据应用，加强医护人员对人工关节置换术后VTE预防工作的重视。目前，多数医疗机构临床药师开展抗凝管理工作仅为初步尝试，今后还需在服务的范围和程度上展开更深入的探讨和研究，以期从用药的安全、有效、经济等多个角度深刻体现出临床药师的价值。

综上，本研究通过循证的方法形成了一套较为全面的人工关节置换术后VTE的药物预防方案，涉及风险评估、评估后预防措施、药物选择、药物使用方法、药物预防时间、药物预防观察要点、药物预防禁忌证、出血应对措施、健康教育9个方面共37条证据，具有一定的科学性和实用性，可为临床实践提供科学的围术期VTE药物预防管理的循证依据，为开展规范的临床实践提供有力保证。但本研究仅纳入了中英文文献，且存在RCT样本量不够大等局限性，今后应进行更大样本量的研究，并在实施方案的过程中，充分考虑患者的意愿和经济状况、药物可及性等多方面因素，结合临床情景及医、药、护人员自身对循证证据的理解，针对性地为患者提供最适宜的抗凝药物，从而达到最佳的药物预防效果，持续推动临床医疗质量改进。

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基金资助:内蒙古自治区高等学校科学技术研究自然科学重点项目(No.NJZZ22074);包头医学院科学研究基金项目自然科学类青苗计划项目(No.BYJJ-ZRQM202324);内蒙古医学科学院公立医院科研联合基金科技项目(No.2023GLLH0183);

文章来源:冯潇纬,郭娜,王宝珍,等.关节置换术后静脉血栓栓塞症的药物预防循证方案[J].中国药房,2024,35(22):2799-2807.