骨关节炎常累及膝关节，病理改变以关节软骨变性、滑膜增生及关节挛缩为主，临床表现为关节疼痛、僵硬及活动受限，好发于中老年群体[1]。目前对膝骨性关节炎尚缺乏特异性药物，以缓解膝关节疼痛，改善症状，控制疾病，改善膝关节功能为主[2]。皮质类固醇激素、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）虽可缓解关节炎症，但不良反应居多[3]。美洛昔康属选择性环氧化酶-2(COX-2）抑制剂，为烯醇类NSAIDs，有典型抗炎、镇痛效应，且对环氧化酶-1(COX-1）抑制作用弱，消化系统不良反应较少[4]，已被证实对骨关节炎软组织炎症有明显改善效果[5]。右归丸则为常用补益剂，有温阳补肾、通络止痛的功效[6]。早期已验证其可抑制破骨细胞活性，提升骨密度，防治骨折[7]。最新研究发现，右归丸可改善膝部肿胀及疼痛，促进早期骨赘吸收[8]。本研究拟对右归丸联合美洛昔康治疗膝骨性关节炎的疗效进行研究，并与单独应用美洛昔康进行对照，以期为膝骨性关节炎的治疗提供依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2016年5月—2019年6月在新乡医学院附属第一医院收治的123例膝骨性关节炎患者为观察对象，均符合骨关节炎诊治指南中膝骨性关节炎的诊断条件[9]。其中男43例，女80例；年龄34～75岁，平均年龄（46.5±10.1）岁；病程1～14年，平均病程（6.7±1.5）年；病变部位：单膝109例（左膝47例，右膝62例），双膝14例。

纳入标准：（1）经MRI、CT等膝关节影像学筛查证实；（2）入组前未接受任何药物或手术治疗；（3）病例对研究均知情，已签订同意书。

排除标准：（1）主要脏器官功能不全或器质性障碍；（2）严重心脑血管疾病；（3）其他膝关节病变；（4）已接受手术治疗；（5）全身恶性肿瘤；（6）血液系统疾病；（7）自身免疫性疾病；（8）入组前有服用其他药物影响结果者；（9）妊娠或哺乳期女性；（10）不能配合研究。

1.2药物

美洛昔康片由上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，规格7.5mg/片，产品批号A70263A90765；右归丸由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂生产，规格9g/丸，产品批号160318、180511。

1.3分组和治疗方法

依据非随机同期对照研究方法，按自愿原则将123例膝骨性关节炎患者按1∶2比例分为对照组（41例）和治疗组（82例）。对照组男15例，女26例；年龄35～75岁，平均年龄（46.7±10.6）岁；病程1～13年，平均病程（6.5±1.7）年；病变部位：单膝35例（左膝15例，右膝20例），双膝6例。治疗组男28例，女54例；年龄34～75岁，平均年龄（47.1±10.5）岁；病程1～14年，平均病程（6.4±1.9）年；病变部位：单膝74例（左膝32例，右膝42例），双膝8例。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组口服美洛昔康片，15mg/次，1次/d。治疗组在对照组基础上口服右归丸，9g/次，3次/d，两组患者连续治疗12周。

1.4疗效判定标准[10]

显效：关节活动基本正常，肿痛感消失，各项实验室指标基本恢复至正常范围或较基线改善超过75%；有效：关节肿痛程度改善，关节活动范围趋向正常，各实验室指标较基线改善30%～75%；无效：关节肿痛感或关节活动无任何改善，或有加重，各实验室指标较基线改善率不及30%。

1.5观察指标

1.5.1骨关节炎指数（WOMAC）评分[11]

包含近期膝关节疼痛（6个条目，0～60分）、僵硬（2个条目，0～20分）、日常生活难度（17个条目，0～170分）等维度，每个条目均按照视觉模拟评分（VAS)[12]进行评定，每项0～10分，分数越高，表示疼痛、僵硬及日常生活进行难度越高。

1.5.2Lysholm膝关节评分（LKSS)[13]

参照LKSS表评定患者膝关节功能的改变，量表内容包括支持、交锁、跛行、肿胀、上下楼梯、下蹲、疼痛、不稳定等8个维度，每项最低0分，最高5、15分、25分不等，评分越高，表示膝关节功能恢复越好，其中>84分视为膝关节功能正常；66～84分视为膝关节功能可，低于65分视为膝关节功能较差。

1.5.3膝关节静息疼痛及屈曲度的变化

以VAS表评估膝关节静息疼痛程度，0分代表无痛，10分表示剧痛，评分越高，疼痛程度越高；观察屈曲状态时膝关节排列，影像学测定膝关节屈曲度的变化。1.5.4炎症因子测定采集患者外周静脉血，离心后分离血清，酶联免疫吸附试验法测定COX-2、基质金属蛋白酶-3(MMP-3）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6(IL-6）水平，COX-2、MMP-3试剂盒购自美国Sigma公司，TNF-α、IL-6试剂盒购自美国R&D公司，严格按试剂说明操作。

1.6不良反应观察

治疗期间严密监测两组患者不良反应发生情况。

1.7统计学分析

研究数据统计分析应用SPSS17.0软件。计数资料以率表示，率的比较采用χ2检验，等级数据进行秩和检验；计量资料行正态性检验及方差齐性检验满足正态分布，以±s表示，组间t检验。x

2、结果

2.1两组临床效果比较

治疗后，对照组显效8例，有效21例，无效12例，总有效率为70.73%；治疗组显效26例，有效46例，无效10例，总有效率为87.80%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组WOMAC评分比较

治疗后，两组患者膝关节疼痛、僵硬、日常生活难度等维度评分均较同组治疗前显著降低（P<0.05），且治疗组患者上述维度评分明显低于对照组（P<0.05），见表2。

2.3两组LKSS评分比较

治疗后，两组LKSS量表支持、交锁、跛行、肿胀、上下楼梯、下蹲、疼痛、不稳定维度评分较治疗前均明显升高（P<0.05）；且治疗组量表各维度评分皆明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表1两组临床疗效比较

表2两组WOMAC评分比较

表3两组LKSS评分比较

2.4两组静息关节VAS评分和膝关节屈曲度比较

治疗后，两组患者VAS评分显著降低，屈曲度明显增加（P<0.05），且治疗组患者VAS表评分明显低于对照组，膝关节屈曲度明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5两组炎症因子水平比较

治疗后，两组患者COX-2、MMP-3、TNF-α、IL-6水平均显著下降（P<0.05），且治疗组以上各炎症因子水平均低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表4两组静息关节VAS评分和膝关节屈曲度比较

表5两组炎症因子水平比较

2.6两组不良反应比较

治疗期间，对照组发生消化不良2例，恶心1例，肝酶升高1例，不良反应发生率为9.76%；治疗组出现消化不良1例，恶心3例，肝酶升高2例，不良反应发生率7.32%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，且上述不良反应未经特殊处理，停用美洛昔康后消失。

3、讨论

NSAIDs是临床上常用于控制膝骨性关节炎病情及改善病情类药物，可通过抑制花生四烯酸、前列腺素合成，发挥抗炎、止痛效应。虽可缓解患者痛症，短暂性改善关节功能，但无法阻止骨关节炎进展及纠正关节软骨病理改变[14]。非选择性NSAIDs胃肠道不良反应发生较高，中老年人服药耐受性差[15]。美洛昔康属新型选择性COX-2NSAIDs，具有典型抗炎、镇痛的作用，可选择性抑制COX-2合成，限制致炎因子前列腺素合成，胃肠道耐受性优于传统NSAIDs[16]。动物实验证实美洛昔康有较强的抗炎活性[17]。文献报道其可明显减轻类风湿关节炎及骨关节炎炎症反应[18]。韩宏德等[19]发现美洛昔康日剂量15mg可获取与其他NSAIDs相当的抗炎效果，且胃肠道安全性较高。本研究发现，应用美洛昔康单独治疗（对照组）膝骨性关节炎总有效率为70.73%，与张蓓蓓等[20]报道的非选择性NSAIDs疗效相当，但不良反应发生率仅为9.76%，低于Solomon等[21]报道的20%，表明美洛昔康治疗膝骨性关节炎安全性相对较高。但对照组整体疗效不及加用右归丸的治疗组，提示联合治疗或可能存在增益效应。

中医学上，膝骨性关节炎属“痹证”“骨痹”等范畴。祖国医学研究者认为，肝肾两虚，气血不足，寒湿侵入骨髓，痹阻脉络，遂至筋骨失养为其关键病机，治法需围绕补肾益气、活血壮骨、祛寒扶阳等展开[22]。研究发现，关节内局限性炎症是引起骨痹及疼痛的主要原因[23]，故在治疗方面同时需重视抗炎止痛。右归丸由《景岳全书》首次提出，由肉桂、熟地黄、附子、菟丝子、山药、鹿角、当归、杜仲等组分构成，用以治疗肾阳虚弱之症，全方有温阳驱寒、补肾壮阳、滋阴补肾、填精益髓、养肝健脾、强腰膝的功效。前期研究证实，以上补益肝肾中药皆可通过改善膝骨性关节炎动物模型软骨形态达到保护软骨，延缓其退变的目的[24]。药理实验证实右归丸的主要活性成分可抑制骨吸收、改善骨代谢，促进骨骼肌对葡萄糖运转，改善骨骼肌能量代谢，对成骨细胞增殖有明显促进作用[25]。本研究中，治疗组在美洛昔康治疗基础上加用右归丸，治疗有效率优于对照组，同时患者膝关节功能、膝关节屈曲度及膝关节痛症改善情况优于对照组，考虑联合中药进行辩证论治，可弥补单纯抗炎治疗不足，起到标本兼治效应，在抗炎基础上延缓膝关节退变，补骨壮骨，舒筋活血，抑制疼痛反射，改善关节功能。

同时，本研究还发现，治疗12周后治疗组炎症因子COX-2、IL-6、TNF-α和MMP-3水平低于对照组，其中IL-6属白细胞趋化因子，是炎症反应关键递质，可诱导急性时相反应蛋白生成[26];COX-2系与炎症及疼痛密切相关的炎性因子，局部炎症及痹证皆可诱导COX-2生成；TNF-α则为诱导滑膜细胞产生炎性介质的重要因子，同时可刺激白介素-1生成，反过来活化TNF-α，导致关节软骨破坏[27];MMP-3则参与关节软骨破坏过程，可降解细胞外基质成分，导致关节功能破坏[28]。治疗组经治疗后上述因子皆较对照组低，考虑与联合应用美洛昔康与右归丸可强化抗炎[29]、止痛效应有关。此外，本研究发现，两组治疗不良反应发生率相近，表明联合治疗安全可行。

综上所述，右归丸联合美洛昔康治疗膝骨性关节炎疗效优于单独应用美洛昔康，可显著改善患者膝关节功能，增加静息膝关节屈曲度，减轻疼痛感，抑制局部炎症反应，安全性肯定。

参考文献：

[1]赵志宏,王锐,国宇,等.膝关节骨关节炎患病率及与骨质疏松症相关性研究[J].中华骨科杂志,2019,39(14):870-875.

[2]戴守达,陈刚,周正顺.膝骨性关节炎药物治疗进展[J].医学综述,2020,26(2):331-335.

[4]韩宏德,蒋家正,张恒林,等.美洛昔康联合硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2018,34(10):1151-1154.

[6]颜春鲁,李盛华,安方玉,等.右归丸通过PI3K/Akt/mTOR信号通路对膝骨关节炎模型鼠软骨组织保护作用的研究[J].中国骨质疏松杂志,2020,26(3):318-322.

[7]颜春鲁,李盛华,安方玉,等.右归丸对鼠膝骨性关节炎的治疗作用及Wnt信号通路相关因子表达的影响[J].中国应用生理学杂志,2018,34(2):177-181,192.

[8]颜春鲁,李盛华,安方玉,等.右归丸对膝骨性关节炎模型鼠基质金属蛋白酶及炎性因子表达的影响[J].中国骨质疏松杂志,2018,24(5):645-650.

[9]中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南(2007年版)[J].中国矫形外科杂志,2014,22(3):287-288.

[10]中华医学会骨科学分会关节外科学组.骨关节炎诊疗指南(2018年版)[J].中华骨科杂志,2018,38(12):705-715.

[11]沈正东,于慧敏,王俊婷,等.改良版西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表在膝骨关节炎中的应用[J].中华医学杂志,2019,99(7):537-541.

[12]邓燕青,张春芳,李晓丹,等.视觉模拟版IPSS评分表的应用评价[J].中华泌尿外科杂志,2011,32(10):691-694.

[14]张晨,马骏,党晓谦,等.非甾体抗炎药治疗骨关节炎的研究进展[J].中华关节外科杂志:电子版,2017,11(2):66-69.

[16]季欧,余勇,魏庭森,等.美洛昔康联合玻璃酸钠治疗膝关节滑膜炎的临床研究[J].现代药物与临床,2019,34(6):1847-1850.

[17]张敏,李莉,黄家宇,等.腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康治疗膝骨关节炎的实验研究[J].中国新药杂志,2015,24(18):2142-2146.

[19]韩宏德,蒋家正,张恒林,等.美洛昔康联合硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2018,34(10):1151-1154.

[20]张蓓蓓,蔡辉.Janus激酶抑制剂治疗类风湿关节炎的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2017,21(6):421-424.

[22]许辉,康冰心,孙松涛,等.膝关节骨性关节炎的中医临床研究进展[J].中医学报,2019,34(10):2124-2129.

[23]蒋允昌,冯虎,高啸,等.膝关节骨性关节炎核心基因和关键通路的鉴别[J].徐州医科大学学报,2020,40(4):274-277

[24]叶大林,谢平金,魏合伟,等.补肾活血方调控膝骨性关节炎大鼠软骨下骨的作用机制研究[J].中国骨质疏松杂志,2018,24(12):1606-1611.

[25]韩晗,张媛媛,潘立,等.中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展[J].中国药科大学学报,2018,49(3):279-285.

[26]成帅,胡振勇,陈连锁,等.不同中医证型膝关节骨关节炎患者血清IL-6､TNF-α水平及关节疼痛程度比较[J].山东医药,2019,59(26):82-84.

[27]吴丹,李洁芳,肖玉坤,等.补肾祛寒治尪汤对类风湿关节炎模型大鼠血清IL-1､IL-2及TNF-α水平的影响[J].中国老年学杂志,2018,38(7):1725-1727.

[28]菅永志,叶林,李跃军,等.β-catenin和MMP-3在骨性关节炎软骨组织中的表达及临床意义[J].石河子大学学报:自然科学版,2019,37(6):770-779.

[29]颜春鲁,安方玉,汪永锋,等.右归丸对膝骨关节炎模型鼠软骨组织凋亡和基质降解调控基因表达的影响[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2020,13(1):41-48.

陶金刚,黄媛霞.右归丸联合美洛昔康治疗膝骨性关节炎的临床研究[J].现代药物与临床,2020,35(10):2057-2062.