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大剂量静脉用丙种球蛋白对重症药疹病情的影响

2021-01-28 475 上传者：管理员

摘要：目的：探讨大剂量静脉用丙种球蛋白在治疗重症药疹中对糖皮质激素使用及疾病病情缓解的影响。方法：收集2012年7月—2017年7月收治49例重症药疹回顾性资料,2017年9月—2019年8月收治16例重症药疹进行前瞻性研究;患者分为激素治疗组和联合治疗组。两组Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死症(TEN)患者均使用糖皮质激素,使用量为1～2mg•kg-1•d-1(泼尼松)。联合治疗组患者同时给予丙种球蛋白400mg•kg-1•d-1,连续使用3～5d。分别统计激素治疗组与联合治疗组激素初始剂量、激素减量时间、皮疹好转时间以及住院时间。结果：与激素治疗组比较,联合治疗组激素减量时间、皮疹好转时间以及住院时间未缩短,联合治疗组住院费用高于激素治疗组。结论：重症药疹SJS和TEM中使用丙种球蛋白未见缩短激素的使用时间以及改善病情的作用。

关键词：
丙种球蛋白
中毒性表皮坏死症
糖皮质激素
重症药疹
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重症药疹包括Stevens-Johnson综合征(Stevens-JohnsonSyndrome,SJS)、中毒性表皮坏死症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)、剥脱性皮炎型药疹(exfoliativedermatitis,ED)及药物超敏反应综合征(drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)等,该类疾病病情重,进展迅速,病死率高,属于危重皮肤病,早期及时有效的治疗是本病治愈的关键。重症药疹中SJS及TEN在临床上相对常见,是一组主要由药物导致皮肤黏膜广泛受累,表皮剥脱,同时伴有内脏损伤的疾病。目前国内外学者尚未完全对此疾病的治疗达成共识,部分学者认为大剂量丙种球蛋白联合糖皮质激素可以改善患者的病情,并且可以缩短单独使用糖皮质激素的治疗时间。然而应用大剂量丙种球蛋白治疗SJS和TEN的作用机制尚未完全阐明,其有效性缺乏确切的临床数据支撑,且越来越多研究发现大剂量丙种球蛋白的应用并不能使该类型患者获益[1,2]。静脉注射大剂量丙种球蛋白是否能有效改善重症药疹患者的病情及减少激素的治疗时间值得进一步研究。因此,笔者对2012年7月—2017年7月我院SJS和TEN住院患者的临床资料进行回顾性分析,并且基于对回顾性资料的分析结果做前瞻性研究,收集我院2017年9月—2019年8月SJS及TEN病例资料并分析,探讨大剂量丙种球蛋白在SJS和TEN治疗中的有效性。报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性收集2012年7月—2017年7月我科诊断为SJS和TEN患者的临床资料。前瞻性观察2017年9月—2019年8月我院SJS及TEN患者的病情变化,并进行分析。所有患者的诊断及治疗均符合《中国临床皮肤病学》[3]所述诊治方案。

1.2SCORTEN评分

该评分系统是对SJS和TEN疾病严重程度的特异性评分。SCORTEN评分系统包括以下7条:年龄>40岁,心率>120次·min-1,合并癌症,表皮剥脱面积>10%体表面积,血尿素氮>10mmol·L-1,血糖>14mmol·L-1,血清碳酸氢盐<20mmol·L-1;符合一条记1分[4]。本研究患者SCORTEN评分时间点为入院24h内,主要反映患者病情严重程度,这也是治疗干预的起点。随着疾病本身的发生、发展、高峰以及治疗干预措施的有效性,SCORTEN评分也必然因此而发生变化。

1.3方法及分组

根据治疗方式的不同分为糖皮质激素治疗组(激素治疗组)和丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗组(联合治疗组)。在前瞻性资料中,入院SJS和TEN患者随机分配至激素治疗组及联合治疗组。

1.4前瞻性研究的入选标准及排除标准

排除标准:①有丙种球蛋白使用禁忌证患者,如对丙种球蛋白过敏患者,肌酐清除率<20mL·min-1(Cockcroft-Gault公式);②妊娠及哺乳期患者;③有自身免疫性疾病患者。入选标准:①确诊为SJS或TEN;②年龄18～60岁;③激素控制剂量(泼尼松粉针剂)为1.5mg·kg-1·d-1,即使用1.5mg·kg-1·d-1的糖皮质激素在3d内可控制皮疹的进一步扩大或者内脏损伤的进一步加重;④在入院前未接受系统应用糖皮质激素及丙种球蛋白治疗。

1.5观察指标

体温:设定发热为体温>37.3℃;血常规:白细胞计数升高为>9.5×109·L-1;肝功能异常:丙氨酸氨基转移酶(ALT)>41U·L-1或天冬氨酸氨基转移酶(AST)>40U·L-1;肾功能异常:肌酐>104μmol·L-1或尿素>8μmol·L-1;皮疹好转时间:自住院起,至皮损未见新发水疱且尼氏征为阴性所需天数;糖皮质激素减量时间:糖皮质激素减至初始剂量的2/5所需天数;住院时间:在本科住院总天数。

1.6统计学方法

采用SPSS23.0版统计软件,采用Shapiro-Wilk进行正态性检验,初始激素用量等正态分布资料比较用t检验,激素减量时间、皮疹好转时间及住院时间等非正态分布资料比较用秩和检验。所有统计学检验均采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般情况

在回顾性研究中共纳入患者49例,其中41例患者存在原发病,包括高尿酸血症15例、癫10例、高血压9例、慢性肾功能不全5例、糖尿病4例、脑梗死4例、主动脉夹层2例、甲状腺功能亢进(甲亢)1例、肺结核1例。前瞻性研究共纳入患者16例,其中14例患者存在原发病,包括高血压5例、高尿酸血症4例、癫2例、脑梗死2例、糖尿病2例、主动脉夹层1例、高脂血症1例。所有纳入患者的性别、年龄、SCORTEN评分及实验室检查结果情况见表1。

2.2回顾性研究中致敏药物的种类及潜伏期

致敏药物以抗癫药为主,其次为别嘌呤醇、抗菌药物。其中以别嘌呤醇潜伏期最长,其次为抗癫药,而非甾体抗炎药及抗菌药潜伏期较短。见表2。

2.3治疗方案及疗效

表1患者一般情况

表2致敏药物种类及潜伏期

2.3.1回顾性分析治疗方案及疗效

两组SJS和TEN患者均使用糖皮质激素,使用量为1～2mg·kg-1·d-1(泼尼松)。联合治疗组患者同时使用丙种球蛋白治疗,剂量为400mg·kg-1·d-1,连续使用3～5d。分别统计相同病情患者(SCORTEN评分相同)情况。两组各个指标不同分值比较,均差异无统计学意义(均P>0.05),结果表明,联合治疗组并未能缩短激素使用时间、皮疹好转时间及住院时间。由于SCORTEN评分为3分仅2例,未纳入表中。见表3。

2.3.2前瞻性分析治疗方案及疗效

本部分对符合入选标准及排除标准的患者随机分组,激素治疗组及联合治疗组各8例,两组患者辅助治疗手段相同。所有患者激素控制剂量均为1.5mg·kg-1·d-1(泼尼松)。丙种球蛋白治疗方案为400mg·kg-1·d-1,连续使用5d。结果联合治疗组并未能减少糖皮质激素使用时间、缩短皮疹好转时间。且联合治疗组SJS及TEN患者住院费用高于激素治疗组。在联合治疗组中有2例本身存在轻微肾功能不全患者,在静脉注射大剂量丙种球蛋白后出现肾功能进一步下降,其中1例肌酐由145μmol·L-1升至198μmol·L-1,另1例肌酐由156μmol·L-1升至208μmol·L-1,于停用后逐渐好转。见表4。

3、讨论

重症药疹的发病有缓急之分,目前认为其发病机制主要是Ⅳ型变态反应[5]。其临床表现的严重性由药物诱导的炎症致病机制、机体具有的炎症调控机制及临床治疗的有效性三者决定。前两者难以主动控制,临床就是要力争在发病初期给予有效的治疗,从而减轻、控制疾病的严重程度,这对其预后非常重要。糖皮质激素作为一种有效的抗炎、抗变态反应药物,对重症药疹治疗的有效性已达成共识。有研究认为在药疹早期及时给予糖皮质激素干预具有十分重要的意义,即在炎症未达高峰时针对发病机制用药,可以阻碍变态反应性炎症的进一步发展,从而达到缩短SJS及TEN病程的作用[6]。早期予以激素干预是获得激素治疗有效性的关键。对于大部分SJS及TEN可以达到很好的疗效。

SJS和TEN的特征性临床表现为表皮坏死剥脱、黏膜糜烂及内脏器官损伤,其中表皮坏死的程度被认为是影响死亡率的重要因素[7]。有研究[8]认为表皮的坏死主要由Fas-FasL途径所介导,而丙种球蛋白具有阻断Fas受体的作用。基于此临床上往往采用大剂量(400mg·kg-1·d-1)丙种球蛋白连用3～5d以期更好地控制病情。目前多数研究认为SJS及TEN是由T细胞介导的Ⅳ型超敏反应,但是具体发病机制尚不完全清楚,多种介质涉及其中,包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、穿孔素、颗粒酶、Fas-FasL等,而Fas-FasL并不在其中起主要致病作用,并且认为颗粒酶可能在角质形成细胞的坏死中发挥重要作用[9,10,11]。丙种球蛋白治疗SJS及TEN有效性缺乏理论支撑及可靠的数据支持,尽管有临床研究报道静脉注射大剂量丙种球蛋白可以缩短激素使用时间及降低死亡率,但这些报道大多数是单病例观察,尚缺乏严格意义上的随机双盲对照研究[2]。近年来一些大数据的荟萃分析[2,12]及前瞻性研究[13]均认为没有充分证据证明大剂量丙种球蛋白治疗SJS及TEN有益。基于SJS及TEN的发病机制,依赖大剂量丙种球蛋白通过抑制Fas-FasL炎症通路在治疗SJS及TEN的过程中起到的抗炎作用应该是有限的,且丙种球蛋白费用较高,在SJS及TEN中静脉用大剂量丙种球蛋白是否真正让患者受益是本研究的目的。

表3回顾性研究治疗方案及疗效

表4前瞻性研究治疗方案及疗效

本研究首先利用回顾性资料分析大剂量丙种球蛋白是否能有效改善重症药疹中SJS和TEN患者的病情及缩短激素的治疗时间。采用SCORTEN评分对疾病的严重程度进行分层,该评分系统是目前被大多数学者所认可的用于评估SJS及TEN病情严重程度以及预测疾病病死率便捷且可靠的评分系统[14,15]。为避免因病情严重程度的差异对结果造成影响,采取在同一评分内对患者进行分组。数据统计结果显示,在评分为≤2分患者中,联合治疗组激素减量时间、皮疹好转时间及住院时间并未能缩短。为了进一步验证以上结果,进一步采用前瞻性方法收集资料并随机分组,在激素治疗组与联合治疗组SCORTEN评分差异无统计学意义的情况下,比较两组患者激素减量时间、皮疹好转时间,发现联合治疗组并未能缩短激素的使用时间及缩短皮疹好转时间。在前瞻性资料中,有2例原有轻微肾功能不全的患者在静脉注射大剂量丙种球蛋白后出现肾功能进一步下降,停药后逐渐好转。不能排除可能是由于大剂量丙种球蛋白对肾脏灌注受损患者的肾毒性作用,而大剂量丙种球蛋白对肾脏的副作用在其他研究中已有报道[16]。本次回顾性分析和前瞻性研究资料均没有提示静脉注射大剂量丙种球蛋白对SJS及TEN患者有明显的益处,并且由于丙种球蛋白费用高,也加重患者经济负担。

综上所述,本研究结果显示SJS及TEN患者静脉注射大剂量丙种球蛋白未见能减少激素使用的时间以及改善病情。但是本研究也存在一定的局限性,前瞻性资料样本量较少,需进一步大样本临床研究验证。

参考文献：

[3]赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京:江苏科学技术出版社,2010:751-761.

[5]夏倩倩,孙勇虎.Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解综合征的发病机制研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2019,33(6):713-716.

[6]曹育春,陈岚,李慎秋,等.卡马西平引起药疹的特征分析[J].医药导报,2007,26(12):1512-1514.

[14]王昱璐,左亚刚,刘洁,等.SCORTEN评分对中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征评估分析[J].中华皮肤科杂志,2016,49(9):651-653.

刘亚美,曹育春.大剂量静脉用丙种球蛋白对重症药疹病情及糖皮质激素使用的影响[J].医药导报,2021,40(02):215-219.