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经多西他赛化疗失败的mCRPC患者应用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的疗效及预后因素

2021-09-07 197 上传者：管理员

摘要：目的:研究经多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者应用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的疗效,以及分析影响预后的危险因素。方法:回顾性分析2017年2月—2018年2月邢台医学高等专科学校第二附属医院收治的145例mCRPC患者,经多西他赛化疗失败后均采用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗。收集患者的临床资料,研究联合治疗的效果以及预后情况,采用Cox单因素和多因素分析影响预后的危险因素。结果:145例患者中位随访时间为21.8(15.2,23.8)个月,mCRPC患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的中位前列腺特异性抗原无进展生存期(PSA PFS)为9.2(8.4,10.3)个月,中位总生存期(OS)为23.6(21.5,25.4)个月。

关键词：
前列腺特异性抗原
多西他赛
总生存期
无进展生存期
转移性去势抵抗前列腺癌
阿比特龙
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前列腺癌是临床上常见的多发于中老年男性的恶性肿瘤，是威胁男性生命安全的第二大恶性肿瘤[1]。化疗、内分泌治疗是主要的临床治疗方案，包括一线的多西他赛、泼尼松，二线的雌二醇氮芥、米托蒽醌等，其中多西他赛是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)的基础化疗方案[2]。绝大多数初治具有良好的敏感性，但随着疾病进展，大多数患者都转变为转移性CRPC(metastatic CRPC,mCRPC),容易出现耐药性，增加治疗难度[3]。近年来，随着多种治疗mCRPC的抗肿瘤药物的上市，如何精准评估mCRPC患者接受不同治疗方案后的预后情况已成为前列腺癌研究领域的重难点。阿比特龙是2010年上市的细胞色素P450c17酶抑制剂，临床上主要用于治疗既往接受含多烯紫杉醇(多西他赛)化疗的mCRPC患者[4],与泼尼松联用可明显延长患者总生存期(overall survival, OS)以及影像学无进展生存期，疗效优于单独的泼尼松龙，但在多西他赛化疗失败患者中的应用报道较少[5]。本研究通过回顾性分析探讨醋酸阿比特龙联合泼尼松龙在mCRPC患者二线治疗中的价值以及影响联合治疗的预后因素，旨在为临床治疗方案的制定提供指导。

1、资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析2017年2月—2018年2月邢台医学高等专科学校第二附属医院收治的145例mCRPC患者，经多西他赛化疗失败后均采用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗。患者年龄50～80岁，本研究获得我院伦理委员会批准。纳入标准[6]:①经病理学确诊为前列腺癌；②具备病灶转移的证据(CT/MRI检查、骨扫描表明存在转移病灶);③良好的骨髓功能，肝、肾功能可以耐受药物治疗，体能状态(ECOG)评分0～2分，Karnofsky评分≥70分。排除标准：①存在严重不良反应(神经毒性、中性粒细胞降低以及外周神经炎),危及生命安全；②合并其他危及生命的疾病；③严重心脏、肝、肾功能障碍；④多西他赛化疗前已使用醋酸阿比特龙治疗；⑤药物不耐受。

1.2方法

最后1次使用多西他赛、泼尼松治疗后的4～5周开始接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗。静脉滴注多西他赛，剂量为75 mg/m2,滴注持续时间2 h;口服泼尼松，5 mg/次，2次/d。治疗前常规预处理，预防呕吐、过敏反应。当疾病进展时改用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗，口服醋酸阿比特龙，1000 mg/d, 1次/d;口服泼尼松，5 mg/次，2次/d。4周为1个周期。

1.3随访及观察指标

主要研究终点为OS,即从开始接受治疗到由疾病引起死亡的时间间隔。次要研究终点：前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)应答，PSA降低超过50%,且持续时间至少1个周期，其中完成2个以上周期的患者被认为是可评估的。

1.4统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析，计量资料以中位值(四分位间距)表示，计数资料以例数(%)表示，采用χ2检验，采用Kaplan Meier分析PSA无进展生存期(PSA progression-free survival, PSA PFS)、OS,采用Cox比例风险模型评估各影响因素对预后的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者的临床特征以及不良反应

145例患者的中位年龄为65.43(50,80)岁；中位PSA为60.24(28.6,196.3) ng/mL;Gleason评分≤7分84例(57.93%),Gleason评分>7分61例(42.07%);ECOG评分为0～1分77例(53.10%),ECOG评分为2分68例(46.90%);骨转移灶数≤10个42例(28.97%),骨转移灶数>10个103例(71.03%);肝转移52例(35.86%);中位PSA PFS为9.2(8.4,10.3)个月；中位OS为23.6(21.5,25.4)个月。患者主要不良反应为水钠潴留(28.97%)、低血钾(19.31%)、高血压(9.66%),总体耐受性良好，多为1～2度，具体数据见表1。

表1不良反应发生情况

2.2观察终点指标

入组患者的中位随访时间为21.8(15.2,23.8)个月，mCRPC患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的中位PSA PFS为9.2(8.4,10.3)个月，中位OS为23.6(21.5,25.4)个月，见图1、2。

2.3预后相关性的单因素分析

Cox单因素分析结果显示，Gleason评分(≤7分vs.>7分)、ECOG评分(0～1分vs.2分)、骨转移灶数(≤10个vs.>10个)、肝转移与mCRPC患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的预后(OS、PSA PFS)显著相关(P<0.05),见表2。

表2预后相关性的单因素分析

2.4预后相关性的多因素分析

Cox多因素分析结果显示，ECOG评分(0～1分vs.2分)、骨转移灶数(≤10个vs.>10个)、肝转移是影响mCRPC患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗预后(OS、PSA PFS)的独立危险因素(P<0.05),见表3。

表3预后相关性的多因素分析

3、讨论

内分泌是治疗晚期前列腺癌的标准方案，研究发现经过18个月的初始有效期后，大多数患者会进展为mCRPC,患者预后较差[7]。多西他赛联合泼尼松(D/P方案)是治疗mCRPC的一线化疗方案，但患者容易存在原发性、获得性对多西他赛耐药，进而降低治疗敏感性，最终疾病进展[8]。研究结果表明mCRPC患者的癌细胞对雄激素敏感，因此，多项针对雄激素受体通路的靶向药物(阿比特龙)已被批准用于mCRPC的治疗[9]。CYP17A1是调节体内雄激素的生物合成的限速酶，通过抑制该酶活性可有效降低雄激素表达水平，控制CRPC的发展[10]。阿比特龙是CYP17A1酶的特异性抑制剂，可抑制肾上腺以及肿瘤内的雄激素合成，于2016年被欧洲泌尿外科学会推荐用于一线治疗未经化疗、化疗失败的mCRPC[11]。本次研究采用回顾性分析显示，145例患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗，中位PSA PFS为9.2(95%CI:8.4～10.3)个月，中位OS为23.6(95%CI:21.5～25.4)个月，与COU-AA-302研究结果相近[12],即联合治疗mCRPC明显延长OS,且患者的死亡风险下降可达19%,表明多西他赛化疗失败后采用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙是一种有效的治疗方案。另外，COU-AA-3001临床试验数据也证实[13],中国mCRPC人群化疗失败后接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗，死亡风险较单纯泼尼松治疗降低40%,疼痛强度进展以及骨相关事件明显延缓，同时PSA进展风险降低49%,生活质量显著改善，表明使用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗具有良好的临床获益。联合治疗期间，主要不良反应为液体潴留、低血钾、高血压，总体耐受性良好，多为1～2度，不良反应的发生是由于阿比特龙抑制CYP17后引起盐皮质激素、肾上腺皮质激素大量分泌而引起[12],因此治疗期间用糖皮质激素可一定程度降低不良反应发生风险以及严重程度。

近年来，尽管mCRPC的治疗已经取得了快速的发展，延长患者生存期的药物陆续上市，但患者预后依然较差，耐药性、用药时机、药物联用、预测特定药物疗效的生物标志物等的研究仍是前列腺癌研究领域的热点。因此，评估患者疾病状态、预测治疗方法敏感性以及针对高危人群制定个性化的治疗方案具有重要指导意义，可在延长患者生存期的同时改善生活质量和预后，如何更精准地判断最佳适应人群仍需要进一步研究。本次研究通过Cox单因素、多因素分析显示，ECOG评分(0～1分vs.2分)、骨转移灶数(≤10个vs.>10个)、肝转移是影响mCRPC患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗预后(OS、PSA PFS)的独立危险因素(P<0.05),与樊连城等[14]研究相近，表明更高的肿瘤负担提示联合治疗mCRPC预后不良风险较高，尽早使用阿比特龙可使患者获得更大的生存获益。尽管许多医师通过检测血清PSA水平评估mCRPC患者预后情况，然而研究发现mCRPC接受阿比特龙治疗期间，早期PSA水平短暂上升，随后下降，此种PSA波动现象并未能反映mCRPC患者预后较差[15,16],正如本次研究结果显示血清PSA并不是影响联合治疗预后情况的危险因素，因此仍需寻找区分PSA flare、初始治疗抵抗的方法，从而有效指导治疗方案的制定。另外，Chi、刘三河等[17,18]通过分析化疗失败接受阿比特龙治疗的mCRPC患者，结果显示伴有肝转移、较高的ECOG评分以及血清白蛋白、碱性磷酸酶水平的患者化疗失败后接受阿比特龙治疗的预后较差，结合本次研究结果进一步表明肝转移、较高的ECOG评分可降低治疗效果，增加不良预后风险。本次研究为回顾性分析，样本量较少且来源于单中心，同时纳入研究对象未包含单纯性使用泼尼松治疗的患者，因此仍需扩大样本量以及设置前瞻性随机对照研究充分考察联合用药治疗mCRPC患者的疗效。

综上所述，经多西他赛化疗失败的mCRPC患者应用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的疗效较好，ECOG评分、骨转移灶数、肝转移与联合治疗mCRPC患者的OS、PSA PFS显著相关。

参考文献:

[1]鲍一歌,曾浩.2020版EAU前列腺癌指南更新解读之三[J].中华泌尿外科杂志,2020,41(6):408-409.

文章来源:李光瑜,姚丽辉,左树森,乔玉华.经多西他赛化疗失败的mCRPC患者应用醋酸阿比特龙联合泼尼松龙治疗的疗效及预后因素分析[J].临床泌尿外科杂志,2021,36(09):689-692+698.