亚硫酸盐是由亚硫酸根离子(SO32-)与其他金属离子(或铵根离子)组成的化合物，具有还原性，在食品、药品常用作防腐剂和抗氧化剂，其中无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠是常见药用辅料；此外，我国的中药材或饮片会采用硫黄熏蒸法进行处理，可以达到防腐、防虫的目的，但熏蒸后的中药材会残留一定量的二氧化硫(SO2),SO2也可以与潮湿药材的水分结合生成亚硫酸，进一步形成亚硫酸盐类物质[1]。近年来，亚硫酸盐所致不良反应常有报道，包括变态反应，主要表现为哮喘、荨麻疹、瘙痒、血管水肿、甚至过敏性休克和死亡。另外亚硫酸盐还可能有致癌性、组织器官毒性、神经毒性等[2,3,4]。世界卫生组织国际癌症研究机构2017年10月27日公布的致癌物清单中，亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐被列入3类致癌物清单[5]。因此制定检测药品、食品中亚硫酸盐含量的质量标准及其限量控制十分必要。

本研究通过剖析国内外政策法规中对亚硫酸盐使用的要求，并全面检索《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)中化学原料、辅料、制剂中亚硫酸盐及中药材(或饮片)中SO2的检测方法，辅以其他法定标准及相关研究文献，并参考国外药典中涉及亚硫酸盐(或SO2)相关品种的检测方法及限度，对目前我国药品中亚硫酸盐或SO2的检测方法及限度的制订等方面进行整体分析，探讨我国药品中亚硫酸盐的控制与监督管理发展过程，发现其中存在的不足，为进一步研究与制定我国药品中亚硫酸盐的标准提供一定的参考，从而达到提高药品的质量、更好地保障人民群众的用药安全的目标。

1、国内外政策法规对药品中亚硫酸盐使用的要求

1.1国内法规要求

《中国药典》2020年版四部中指明药用辅料是生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，可能会影响制剂的质量、安全性和有效性。因此，应关注药用辅料本身的安全性以及药物-辅料相互作用及其安全性。药用辅料分为溶剂、抗氧剂、抑菌剂、螯合剂等。其中抗氧剂常用于注射剂、气雾剂、微粒制剂及乳膏剂等制剂中。通则0102注射剂中第三点规定：配制注射剂时，可根据需要加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂等。附加剂的选择应考虑到对药物疗效和安全性的影响，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激性，且避免对检验产生干扰。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，一般浓度为0.1%～0.2%[6]。

2006年6月1日始实施《药品说明书和标签管理规定》,在第二章药品说明书第十一条中规定“药品说明书应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味。注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称。药品处方中含有可能引起严重不良反应的成分或辅料的，应当予以说明”[7]。国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation, CDE)发布《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则(试行)》于2023年3月21日施行，指出“辅料应列出全部辅料名称，包括含量较低的辅料，不包括仅在生产过程中使用并最终去除的溶剂等[8]”。

在中药材及其饮片方面，自2003年起，国家药典委员会对中药材及其饮片中SO2残留量检测方法和限量进行了立项研究，在《中国药典》2005年版增补本收载检测方法，根据中国食品药品检定研究院和相关研究单位2 000余批样品检测和监测数据，经多次专家委员会研究，起草制定SO2残留限量，并于《中国药典》2010年版第二增补本收载山药等10种中药材及其饮片中SO2残留量的限度[1]。

1.2国外规范要求

《美国药典》附录<1>Injection and implanted drug products(parenterals):products quality tests中规定：SO2或等量亚硫酸盐(SO32-、HSO3-或S2O5的钾、钠盐)限度不超过0.2%[9]。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)在2009年建立非活性成分数据库(Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products),该数据库可查询到FDA已批准药品中使用的辅料信息，其中包括单次剂量、最大用量。以注射剂为例：单次剂量最大用量，亚硫酸钠通常为0.1%～0.15%(W/V);亚硫酸氢钠为0.05%～0.66%(W/V);焦亚硫酸钠为0.03%～0.5%(W/V),部分静脉、肌内最高可达27.5%(W/V)。最大每日暴露量(maximum daily exposure, MDE)亚硫酸钠72 mg,焦亚硫酸钠40 mg[10]。

美国在亚硫酸盐药用辅料标签作出相应的规定。根据21CFR Part 201.22,要求任何添加亚硫酸盐作为非活性成分的处方药，不论其添加量多少，标签上必须附有警告：①除了用于过敏或其他紧急情况的含亚硫酸盐肾上腺素注射液，含有亚硫酸盐的处方药，应在标签“警告”部分声明“包含(亚硫酸盐的具体种类),可能导致某些易感人群发生过敏型反应包括过敏性症状和危及生命或较轻哮喘发作。在一般人群中亚硫酸盐敏感的总体流行率未知且可能较低。亚硫酸盐敏感性在哮喘患者比非哮喘患者更常见”。②用于过敏紧急情况的含亚硫酸盐肾上腺素应在标签“警告”部分声明“严重过敏或其他紧急情况下肾上腺素是首选治疗方式，即使这个产品包含亚硫酸盐的具体种类。其他产品中亚硫酸盐可能在特定人群引起过敏型反应，包括过敏症状或危及生命或较轻的哮喘发作。在危及生命的情况下，肾上腺素的替代品可能效果不令人满意。本产品中亚硫酸盐的存在不应阻止该药物在严重过敏或其他紧急情况治疗的使用”。

在欧洲，低毒性的亚硫酸盐也构成了其用于药物制剂的基础，尤其是用于静脉给药。所有含有儿茶酚胺的药物、肾上腺素或多巴胺、局部牙科麻醉(注射用小瓶),以及许多其他化合物，都含有亚硫酸盐。欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)于2018年3月发布《人用药品标签和包装说明书中辅料指导原则》(第2次修订版)[11],并发布了其附件[12]。该指导原则载有关于在超出附件所界定阈值的药品中存在某些辅料的警告描述。根据第2001/83/EC号指令第54(d)条规定，所有辅料都必须在药品外部包装上注明[13]。EMA指导原则规定，人用药品中若含有规定50种辅料，则其说明书中应包括其安全性资料，其中辅料亚硫酸盐包括焦亚硫酸盐[例如，SO2(E220)、亚硫酸钠(E221)、亚硫酸氢钠(E222)、焦亚硫酸钠(E223)、焦亚硫酸钾(E224)、亚硫酸钾(E228)]。《英国药典》2023中收载相应的辅料及测定方法。亚硫酸盐作为一种添加剂在医药产品的使用大幅度下降，2017年只有50个列在德国“红名单”的批准上市药品中含有亚硫酸盐。在德国，亚硫酸盐在外用治疗药物中很少用作防腐剂[14]。

2、国内外药典中收载涉及亚硫酸盐或SO2检测的原、辅料及制剂品种

2.1各国药典中收载的亚硫酸盐类

主要为无水亚硫酸钠(或亚硫酸钠)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等，品种见表1。各国药典[6,15,16,17]中收载质量标准对其性状、鉴别、检查、含量测定项等作出规定。

2.2各国药典中收载的涉及亚硫酸盐或SO2检查项的原、辅料

通过检索各国药典收载的原、辅料品种项下有亚硫酸盐(或SO2)检查进行统计，《中国药典》共收载25种，《英国药典》/《欧洲药典》共收载17种，《美国药典》USP-NF收载34种。各品种的检查项目、限度、测定方法见表2。大部分同时在国内外药典均收载的品种其限度基本一致，《美国药典》收载的辅料品种更全面。

表1各国药典收载的亚硫酸盐类

表2各国药典收载的涉及亚硫酸盐检查的原料和辅料品种

2.3《中国药典》及其他法定质量标准中收载添加亚硫酸盐的制剂品种

经查阅文献以及相关药品说明书发现，亚硫酸盐辅料作为抗氧剂被广泛使用于注射剂中，如复方氨基酸类、肾上腺素类、多巴胺等注射液。《中国药典》2020年版二部化学药品标准的检查项包括反映药品的安全性与有效性的实验方法和限度、均一性与含量等制备工艺要求等内容；对于规定中各种杂质检查项目，是指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质(如残留溶剂、有关物质等)。《中国药典》、其他法定质量标准及文献资料中收载的亚硫酸盐检查要求见表3。结果可见，《中国药典》仅复方氨基酸注射液类收载有亚硫酸盐专属的检查项和检查方法[18],其他使用亚硫酸盐的化学药品注射剂无亚硫酸盐的相关检查，而企业的注册标准[19,20]及国家药品抽检工作的探索性研究对亚硫酸盐进行检测[21,22,23]。国外药典未能查阅到制剂中涉及亚硫酸盐检测项目。

3、《中国药典》中药材(饮片)中SO2残留量的检查

《中国药典》2020年版四部“0212药材和饮片检定通则”指出，对药材和饮片的有害或有毒物质需迸行包括SO2残留等的限量检查，除另有规定外，SO2残留量不得超过150 mg·kg-1[6]。《中国药典》一部中规定10种中药材品种中SO2残留量限度标准，见表4。根据《中国药典》、全国各省市中药材标准、炮制规范以及《中药材手册》《中国药材商品学》等专著、文献记载传统习用硫黄熏蒸中药材及饮片品种情况，考虑到这10种品种鲜药材质地的特殊性，大多为传统药材硫黄熏蒸品种，产地加工过程中干燥十分困难、易腐烂生虫等，其允许残留限量较高。中药材或饮片SO2残留量均是根据“通则2331二氧化硫残留量测定法”[6]进行测定。

表3制剂中亚硫酸盐检查项

表4检查SO2残留量的中药材及饮片品种

4、亚硫酸盐的检测方法

《中国药典》2020年版四部收载无水亚硫酸钠(抗氧剂)、亚硫酸氢钠(抗氧剂)焦亚硫酸钠(抗氧剂和抑菌剂)3种药用辅料质量标准，其含量主要采用碘-硫代硫酸钠回滴定法进行测定，与“通则3000生物学制品有关检查方法”中收载的“通则3105亚硫酸氢钠测定法”相似，但《中国药典》2020年版三部生物制品标准中均无亚硫酸盐的相关检查。“通则0301一般鉴别实验”[6]中规定亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的鉴别方法，其中糖类、盐酸等辅料采用其中的碘试液显色法进行限量检查。“通则2331二氧化硫残留量测定法”收载了酸碱滴定法、气相色谱法、离子色谱法3种方法，主要用于中药材(饮片)及淀粉类辅料中SO2残留量测定，但基本上选择第一法(酸碱滴定法)测定。注射液中亚硫酸盐的检查通常采用紫外-可见分光光度法，使用与对照品比较的半定量方法或标准曲线法计算亚硫酸盐的含量，而在国家药品抽检工作中，检验检测机构在探索性研究中则采用离子色谱法或高效液相色谱法对亚硫酸盐进行定量测定[21,22,23]。

国外药典中亚硫酸盐类辅料的含量测定方法与《中国药典》基本相同，其他辅料中亚硫酸盐限量的测定方法与《中国药典》所述方法差异不大。在SO2检查方法中，《英国药典》采用“Appendix IX B.Determination of Sulfur Dioxide”,其中方法2与《欧洲药典》收载的“2.5.29.SULFUR DIOXIDE”[24]测定方法相同。《美国药典》中“<525>SULFUR DIOXIDE”[25]收载5种方法用于测定药用辅料中的SO2,方法4为首选，但该方法需满足系统适用性测试中规定要求的条件下再进行样品的测定，即对SO2收集装置的气密性作了要求。

对于气体药品中二氧化硫限量检查，如CO2、医用空气及氮气，国内外药典均采用SO2检测管进行检测。

此外，亚硫酸盐类物质作为防腐剂、抗氧化剂用作食品添加剂，《食品安全国家标准食品中二氧化硫的测定》中收载酸碱滴定法[26]、分光光度法、离子色谱法3种方法。在葡萄酒行业标准中还采用电感耦合等离子体发射光谱法、三重四级杆电感耦合等离子体质谱法测定葡萄酒中总SO2[27]。

结合上述查阅的文献资料可以看出，国内更偏重于研究制定亚硫酸盐类的检测方法，对不同类型的基质采用了不同样品前处理方法和仪器分析方法。

5、讨论

5.1我国当前亚硫酸盐在药品中的风险状况

5.1.1药品标签和说明书体系逐步规范

我国《药品说明书和标签管理规定》《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则(试行)》的实施，表明我国在药品标签和说明书体系方面逐渐完善和规范。亚硫酸盐作为药用辅料可能产生不良反应，已被国家药品监督管理部门所重视，逐步规范并列入药品说明书中。部分制剂中含有其他药用辅料如苯甲醇等产生的不良反应也列入相应药品说明书。

2015年，原国家食品药品监督管理总局对地塞米松注射剂(包括地塞米松磷酸钠注射液、注射用地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松注射液等)说明书的[禁忌]项中增加“本品辅料中含有亚硫酸盐，对亚硫酸盐过敏者禁用。”2016年，原国家食品药品监督管理总局对复方氨基酸注射液(18AA)及同类制剂说明书的[不良反应]项进行修订，提示该类制剂由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，因此可能诱发变态反应(尤其哮喘患者)。其他含亚硫酸盐的制剂暂未查询到其标签和说明书有关亚硫酸盐不良反应的公告。

5.1.2使用限量要求和依据不足

CDE建立了常用辅料数据库，多引用日本和美国的标准和数据库，信息更新缓慢，实际应用价值较低。相比之下美国非活性成分数据库提供了已批准药品不同给药途径和剂型情况下的亚硫酸盐单次剂量、最大用量等信息可供参考，并且可查最新的数据。

《中国药典》2020年版仅通则0102注射剂项下指出亚硫酸盐使用一般浓度为0.1%～0.2%,其他剂型未作任何要求与规定。《中国药典》二部中收载的复方氨基酸注射液有亚硫酸盐检查项，但其限度未规定范围，仅为上限或下限，合理性不足。但是目前检索到我国注射液品种自2012年已有收入亚硫酸盐检查项目，并且更多的注射液品种质量标准中亚硫酸盐的研究持续更新；而目前查阅的国外药典中制剂品种未见亚硫酸盐检查方法和限度，表明我国质量标准在制剂中特别是注射剂中对亚硫酸盐的控制较国外更为严谨，同时也表明了我国对制剂安全的重视，在监督管理层面上对药品生产企业生产更加严格。

5.1.3中药材加工过程存在残留风险

硫黄熏蒸中药材可以加快药材的干燥，在储藏过程中防霉防蛀，还能美化药材的外表。硫黄熏蒸中药材成本低廉，操作简便，因此我国许多药材都采用硫黄熏蒸方法杀菌漂白。研究表明，硫熏时产生的SO2以及熏蒸后残留的亚硫酸盐会通过体循环进入人体，且硫黄熏蒸会对药材的化学成分及药效产生明显的影响。特别是如果硫黄过度熏蒸，可能存在潜在安全风险。《中国药典》已收载SO2残留量的10味药材和饮片关注度较高，根据国家药品监督管理局药材中SO2残留量不合格数据可以看出，各地对其他药材都有关注，持续监督中，近年来药材整体情况良好，保证中药材质量，从而保障我国中药材的出口。

5.2风险控制措施及策略

完善含有亚硫酸盐辅料的药品，特别是注射剂的标签和说明书规范，形成体系。目前，药品中亚硫酸盐的限量没有强制限制，使用上可能存在经验性用量，需完善质量标准。继续关注原料、药用辅料中也可能含有亚硫酸盐的情况。国内辅料数据库使用量可参考性较差，建议利用我国现有的大量药品数据完善我国常用辅料数据库并定期更新维护，提升大数据的利用能力，适用性更强，以用作药用辅料信息数据库和在部分辅料安全性科学证据不足情况下的参考。

建立完善的亚硫酸盐甚至所有辅料风险评估体系与指南，以控制辅料风险，减少辅料导致的药害事件。可借鉴欧洲国际药用辅料协会和药品质量组织(Pharmaceutical Quality Group, PQG)联合开发的辅料风险评估模型[28],提升我国药品辅料的管理能力。

应严格规范药材产地加工过程中的硫黄熏蒸过程，促进新加工方法的开发和普及，逐渐取代硫黄熏蒸法。随着药材加工技术水平的不断提高，应逐渐严格标准，尽量降低单味药材的SO2残留量，保证用药安全，提供高质量的饮片，对于个别SO2残留量极高的药材，不建议临床使用。

通过对国内外政策法规及药典中亚硫酸盐类的相关质量标准的分析可知，我国药品在亚硫酸盐的控制与监督管理发展逐步完善，虽然存在一定的不足，政策法规方面需要进一步与国际接轨，但在药品中亚硫酸盐的质量标准制订方面我国更为领先，能够更加有效地监督管理企业生产环节，从而达到保证药品的质量和安全性，更好地保障人民群众的用药安全。

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文章来源:李恒,李克,吴健鸿,等.亚硫酸盐在药品监督管理中的安全性控制[J].医药导报,2024,43(05):727-734.