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罗沙司他治疗难治性NSAA和低风险MDS相关贫血的疗效和安全性

2024-06-14 133 上传者：管理员

摘要：目的探讨罗沙司他治疗难治性非重型再生障碍性贫血（NSAA）和低风险MDS(LR-MDS的整组及亚组疗效、亚组疗效差异、疗效预测因素及安全性。方法收集2020年8月至2022年12月在北京协和医院血液内科就诊的难治性NSAA和LR-MDS患者，所有患者在罗沙司他治疗前，都接受过一线的标准治疗，并包括至少3个月以上的重组人促红细胞生成素（rhEPO）。患者均使用过罗沙司他2.5 mg/kg隔天1次，至少3个月，并随访至少8个月。分析患者临床特征、罗沙司他的疗效、疗效预测因素、不良反应、复发及疾病克隆演变情况。结果共纳入40例患者，包括24例难治性NSAA和16例LR-MDS。年龄18～81岁，中位年龄56岁，男性占40%。65%的患者有输血依赖。随访9～34个月，中位随访21个月，在第1、2、3、4、5、6个月及随访期末，分别有22.5%、25.0%、47.5%、55.0%、57.5%、60.0%和50.0%的患者达到血液学改善-红系反应（HI-E），未发现影响HI-E的因素。两组患者组间血红蛋白较基线变化在随访期末差异有统计学意义（P <0.05）。50%患者脱离输血依赖。22.5%患者报告了不良反应。28.5%患者在达到HI-E后复发，复发时间4～12个月，复发中位时间为7个月。在随访期末未观察到克隆演变。结论罗沙司他对传统疗法和rhEPO难治的NSAA或LR-MDS患者可能有效，不良反应轻微，复发率较低。难治性NSAA患者血红蛋白改善的程度可能更好。

关键词：
低风险骨髓增生异常综合征
罗沙司他
肾性贫血
难治性
非重型再生障碍性贫血
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罗沙司他是一种最近获得批准的缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂，已证明在治疗肾性贫血方面具有良好的安全性和有效性[1,2]，而对于非肾性相关贫血的治疗效果鲜有研究。再生障碍性贫血（AA）与骨髓增生异常综合（MDS）是临床中常见合并贫血的血液系统疾病，其中对于非重型再生障碍性贫血（NSAA）和低风险MDS(LR-MDS），常规一线免疫抑制剂以及红细胞生成剂等治疗效果不佳[3,4]，特别是难治性NSAA和LR-MDS在改善贫血方面因缺乏其他有效治疗选择而研究较少。上述两种疾病在临床表现及治疗选择上相似，发病机制及预后有所不同。本研究旨在分析40例难治性NSAA和LR-MDS患者的临床特征，探讨整组及亚组罗沙司他治疗疗效、亚组疗效差异、有效者疗效预测因素及安全性，为此类患者临床针对性治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

本研究已经北京协和医院伦理委员会审核通过，伦理批件号：I-23PJ2047。回顾性纳入2020年8月至2022年12月在北京协和医院血液内科就诊的难治性NSAA和LR-MDS的40例患者，其中24例难治性NSAA和16例LR-MDS。LR-MDS包括12例MDS伴SF3B1突变（MDS-SF3B1),4例低增生MDS(MDS-h）。所有患者均对既往治疗无效。难治性NSAA组8.3%(2/24）的患者出现细胞遗传学异常，分别为+8(n=1）和der(14)(n=1）。LR-MDS组在31.2%(5/16）的患者中发现细胞遗传学异常，包括2例+8,2例del(13）和1例20q-。难治性NSAA组和LR-MDS组对比发现，在PLT、SF3B1和TET2突变方面两组差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 40例入组患者临床特征

1.1.1纳入标准

NSAA和LR-MDS诊断、分类和疗效标准参照文献标准[5,6,7]。难治性NSAA定义为：标准Cs A[3～5 mg/（kg·d）]至少6个月治疗后仍有贫血的患者。符合下列条件的患者纳入最终分析：（1）确诊为NSAA或LR-MDS;(2）年龄≥18周岁；（3)NSAA至少一个疗程的标准剂量的一线治疗无效，至少应用3个月的人重组红细胞生成素（rh EPO);LR-MDS患者至少应用3个月rh EPO;(4）开始罗沙司他前，至少停止了3个月的既往治疗，包括雄激素；（5）研究期间，罗沙司他是唯一的治疗，罗沙司他2.5 mg/kg隔天1次，如果无效，需至少使用3个月，治疗后至少随访8个月；（6）资料完整，并愿意签署知情同意书。

1.1.2排除标准

(1）入组前接受过造血干细胞移植；（2）有活动性感染；（3）活动性结缔组织病；（4）在使用罗沙司他前有严重肝脏、肾功能损伤或心脏病。

1.2研究方法

数据均从门诊病历中提取，包括病史、体格检查、血常规、铁蛋白、肝肾功能、骨髓涂片、骨髓活检、染色体检查和基因检测。基线血红蛋白水平为在罗沙司他第1次给药前，没有进行RBC输注的2个最近血红蛋白值的平均值。在每个评估时间点，血红蛋白的水平是通过对间隔24～72 h的2次没有输注RBC的最新测试结果的平均值来确定的。提取罗沙司他治疗后前6个月每月门诊随访的数据，以及末次门诊随访的数据。在每次门诊随访中，记录症状、体征、血常规、铁蛋白、肝和肾功能。此外，还记录了罗沙司他治疗后，每6个月或病情变化时的骨髓涂片、活检、染色体及基因结果。

1.3统计学方法

本研究采用SPSS 26.0软件进行统计。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，不满足χ2检验时采用Fisher精确概率法进行检验。计量资料符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。对于重复测量资料，采用广义估计方程进行分析。所有检验均为双侧检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效

2.1.1 HI-E发生率

罗沙司他治疗后，随访时间9～34个月，中位随访时间为21个月，22例（55%）患者达到21个月的中位随访时间；治疗时间6～32个月，中位治疗时间为10.5个月；起效时间为1～6个月，中位起效时间为3个月。两组患者在随访期间各时间点HI-E发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2各组随访各个时间点HI-E发生率

2.1.2输血独立

在随访期末，50%输血依赖患者达到输血独立。两组输血依赖患者在随访期间达到输血独立方面差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3难治性NSAA组和LR-MDS组输血依赖患者随访期间脱离输血情况

2.1.3血红蛋白变化

难治性NSAA组在随访期间血红蛋白水平与基线差异有统计学意义（P<0.05），而LR-MDS组在随访3、4及6个月时差异有统计学意义（P<0.05），难治性NSAA组和LR-MDS组仅在随访期末差异有统计学意义（P<0.05），见表4-5。

表4难治性NSAA和LR-MDS组内治疗前后血红蛋白变化的显著性

表5难治性NSAA和LR-MDS组间治疗前后血红蛋白变化的显著性

2.2影响HI-E的因素

对于整个队列中，获得HI-E者和无HI-E者之间年龄、性别、疾病类型、基线WBC、Neu、HGB、PLT、网织红细胞绝对值、贫血严重程度、基线铁蛋白、基线血清促红细胞生成素、输血量等因素差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

2.3不良反应

22.5%(9/40）的患者发生了不良事件（AE），其中包括头疼（12.5%）、恶心（2.5%）、呕吐（2.5%）、高钾血症（2.5%）、感染（2.5%）。大多数副作用是轻微的（Ⅰ-Ⅱ级）。所有不良事件在对症治疗后恢复，不影响罗沙司他的使用。

2.4复发和克隆演化

28.5%(8/28）的患者在随访期末复发，从开始使用罗沙司他到复发的时间为4～12个月，中位复发时间为7个月。16.7.%(3/18）的难治性NSAA复发时间为6～11个月，中位复发时间为6个月；50.0%(5/10）的LR-MDS复发时间为在4～12个月，中位复发时间为8个月。NSAA和LR-MDS的复发率差异无统计学意义（P>0.05）。难治性NSAA组无效者中1例参加临床试验，1例行造血干细胞移植，余无效者及3例复发患者继续输血支持治疗。LR-MDS组5例复发患者中2例行造血干细胞移植，3例予罗特西普治疗；其他无效患者继续予续输血支持治疗。截止随访期末，两组患者均未到克隆演变发生。

3、讨论

贫血是AA和MDS最常见的症状，而临床治疗方法的选择却较为有限。据统计，大约1/3的NSAA患者对一线免疫抑制治疗无效[8,9]。红细胞生成刺激剂（ESA）是LR-MDS贫血的首选药物，其有效率为30%～60%，而对于血清促红细胞生成素（EPO)>500 U/L的MDS患者有效率不足10%[10]。红细胞输注虽可暂时缓解症状，但会增加铁过载及其他输血相关并发症的风险[11,12]。一些药物对难治的NSAA和LR-MDS有效，如艾曲泊帕（ELT）已被批准作为对免疫抑制治疗耐药的重型再生障碍性贫血患者的二线治疗[13]；来那度胺和5-氮杂胞苷可改善部分LR-MDS患者的贫血[14]。罗特西普（Luspatercept）在治疗难治及初治LR-MDS患者中取得了良好的效果[15,16]。异基因造血干细胞移植可以改善ASXL1基因突变的MDS患者预后[17]。然而，这些治疗价格昂贵，有些副作用高，依然有部分患者对上述治疗无效。

罗沙司他（Roxadustat）是一种新型分子，通过稳定缺氧诱导因子（HIF）亚基、防止HIF降解和促进铁代谢发挥作用，目前主要用于治疗肾性贫血[18]，而对于非肾性贫血的研究则几乎空白。一项关于罗沙司他治疗LR-MDS的Ⅲ期研究[19]的初步结果显示：经罗沙司他治疗后，37.5%的患者不再依赖输血，红细胞输血量减少了约55%，并且安全性也在可接受范围内。相比于ESA，罗沙司他可以增加骨髓中EPO受体的数量、改善铁代谢、增加铁的生物利用度[20]。然而，罗沙司他尚未被批准作为NSAA和LR-MDS的治疗方法，因此需要做更多的临床研究，观察罗沙司他在治疗贫血方面的有效性和安全性。

表6获得HI-E与未获得HI-E的基线特征比较

为探索罗沙司他治疗难治性NSAA和LR-MDS的整体疗效，以及何组疗效更佳，继而为难治性NSAA和LR-MDS患者提供更有针对性的治疗。在本研究中，通过对24例难治性NSAA和16例LR-MDS进行回顾性研究，发现在第1、2、3、4、5、6个月及随访期末，分别有22.5%、25.0%、47.5%、55.0%、57.5%、60.0%和50.0%的患者达到血液学改善-红系反应（HI-E），随访期末50%患者摆脱输血依赖。这一疗效与上述Ⅲ期临床试验初步结果类似[19]。这说明，罗沙司他对于增加和维持血红蛋白水平是有效的。两组患者组间比较时仅在随访期末差异有统计学意义（P<0.05）。上述结果表明，罗沙司他治疗难治性NSAA组和LR-MDS组时，NSAA组的血红蛋白改善的程度可能更好。这可能与MDS疾病性质为恶性疾病，其基因异常、炎症性贫血以及无效造血所致贫血较AA更难以纠正。此外随访期末的疗效差异可能亦受到挽救治疗的影响。

在探索可能的血液学反应预测因素时，我们未发现基线EPO水平及输血量与反应相关，也没有发现其他可以预测对罗沙司他反应的因素。可能原因是纳入研究的样本量较小；纳入NSAA和LR-MDS的患者因两种疾病之间的差异，导致两组患者对药物响应程度不同，预测疗效因素的统计学差异无法显著体现出来。此外提示即使是rhEPO难治性，基线EPO较高或输血依赖的患者，依然可能可以从罗沙司他使用中获益。在MDS亚组中，我们也没有发现基因突变与HI-E之间的关联，这可能与样本容量少、携带基因突变的患者数量少有关。与促血小板生成素受体激动剂不同，我们没有发现罗沙司他对血小板或中性粒细胞的作用，在小鼠模型中的研究[21]也证实这一发现，即罗沙司他没有促进血小板产生或强化功能的作用。

安全性方面，本研究发生不良事件百分比为22.5%，复发率为28.5%。这与罗沙司他在肾性贫血或LR-MDS临床试验中报告的不良反应相当[19,22]。并且在随访期内，我们未观察到死亡病例。

由于罗沙司他未获得AA或MDS适应证，本研究为是探索性研究，因此在入组时制定了较为严格的标准，导致样本容量缩小。此外部分接受罗沙司他治疗的患者存在数据缺失，也被排除在研究之外。由于大多数患者经济困难，且为门诊患者，部分入选患者也存在个别数据缺失。尽管如此，我们的探索提示罗沙司他对难治性NSAA和LR-MDS的贫血有效，副作用轻微，值得未来进一步做前瞻性研究。对于多数经济困难的难治性NSAA和LR-MDS患者，治疗选择有限，除依赖输血支持治疗外可用药物少。此外可用药多数都价格较为昂贵，而罗沙司他价格低廉、疗效可、副作用小、可口服，使这些患者拥有治疗机会，可能摆脱输血依赖，从而改善生活质量。

参考文献:

[6]中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年版)[J].中华血液学杂志,2019,40(2):89-97.

[17]张玉培,谢新生,石雅洁,等.异基因造血干细胞移植治疗ASXL1基因突变的骨髓增生异常综合征患者的效果[J].实用医学杂志,2023, 39(23):3087-3092.

基金资助:中央高水平医院临床科研基金资助项目(编号:2022-PUMCH-C-026);

文章来源:胡青林,万梓琪,杨辰,等.罗沙司他治疗难治性NSAA和低风险MDS相关贫血的疗效和安全性[J].实用医学杂志,2024,40(12):1719-1724.