首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 药学综合论文 > 基于FAERS数据库的非格司亭不良事件信号挖掘与分析

基于FAERS数据库的非格司亭不良事件信号挖掘与分析

2024-06-24 57 上传者：管理员

摘要：目的挖掘并分析非格司亭相关不良事件的信号，为该药的临床安全使用提供参考依据。方法收集FAERS中的2013年1月1日—2023年12月31日关于非格司亭的不良事件数据，采用比例失衡法中的ROR、PRR和BCPNN法进行信号挖掘，对报告频数和信号强度排名前20位以及各系统器官分类的不良事件进行统计分析。结果共收集非格司亭相关的不良事件报告数4 434份，挖掘到相关信号328个，以发热、骨痛、白细胞计数降低等较为常见；共涉及22个系统器官，主要集中在血液及淋巴系统疾病、感染及侵染类疾病、各类检查等。挖掘到78个说明书未记录的新发现可疑不良反应，以脓毒症、恶性肿瘤、骨整合不充分为主。结论非格司亭在真实世界中发生的常见不良反应与说明书有一致性，但存在部分新发现可疑的不良反应，临床用药宜密切关注，做好患者用药前风险评估，用药后及时监测，以保证患者用药安全。

关键词：
FAERS数据库
比例失衡法
药物不良事件
非格司亭
风险信号挖掘
加入收藏

非格司亭是一种用于预防中性粒细胞减少相关感染和广泛用于动员造血干细胞的重组人粒细胞集落刺激因子（rh G-CSF)[1]，通过刺激中性粒细胞祖细胞的增殖和分化，并将中性粒细胞从骨髓释放到血液中，具有调节骨髓造血功能的作用[2]。

非格司亭说明书中现有的药物不良反应大部分来自临床研究，随着非格司亭在临床上的不断推广和应用，国内外陆续出现该类药物致患者不良反应的报道，虽然有学者对其药物不良反应进行过相关研究[3]，但由于临床研究涉及的患者有严格的纳入标准，且用药疗程和观察时间较短，难以发现一些迟发、罕见的药物不良反应，目前仍缺乏基于大量真实世界数据的研究。为保证临床用药安全，规避患者不良反应，本研究通过信号挖掘及分析方法对美国食品药品管理局（FDA）不良事件呈报系统（FAERS）数据库[4]中非格司亭不良反应事件进行检测，关注该药物在真实世界中的不良反应，加强药学监护，提前预防，及早治疗，保障患者用药安全，提高患者生存质量，为临床医师提供药物指导和参考依据。

1、资料与方法

1.1 数据来源

本研究来源于FAERS数据库，利用Open Vigil2.1平台对数据进行提取和筛选[5]，为确保数据完整性，限定检索词为目标药物的通用名“filgrastim”及商品名“neupogen”，收集2013年1月1日—2023年12月31日非格司亭上报的不良事件报告。

1.2 数据整理

FAERS数据库采用国际医学科学组织理事会《国际医学用语词典》（Med DRA)26.0版进行编码，Med DRA 26.0分为5个层次结构，即系统/器官分类（SOC）、高位组语（HLGT）、高位语（HLT）、首选语（PT）和低位语（LLT)[6]。采用Med DRA药品不良反应术语集的SOC和PT层级，对不良事件描述用语进行映射和翻译。将属于同一个PT的不良事件报告合并，按照SOC对PT进行分类整理[7]。

1.3 数据挖掘分析

在本研究中，基于比例失衡测量法（表1），通过采用报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）和贝叶斯置信区间神经网络传播法（BCPNN）等方法[8]，对非格司亭引起的不良事件进行信号挖掘，当ROR、PRR和BCPNN的计算结果均符合标准时，则代表生成了1个信号，且计算值越大代表目标药物与可疑不良事件之间的相关性越强。随后根据公式（表2）筛选出报告数和信号强度均大于阈值的不良事件信号。为了减少适应证偏倚，最终纳入分析的不良事件信号剔除了与FDA批准的适应证相关的PT。

表1 比例失衡法的四格表

2、结果

2.1 不良事件报告基本信息

2013年1月1日—2023年12月31日，FAERS共收到与非格司亭相关的不良事件报告4 434份。根据报告年度分布情况可以看出，非格司亭不良事件报告数量整体呈增多趋势，尤其是2021年报告数急剧上升，具体基本信息参见图1、表3。

2.2 不良事件信号的SOC分类

挖掘到以非格司亭为首要怀疑药物（PS）的328个不良事件信号涉及到22个SOC。主要包括感染及侵染类疾病、血液及淋巴系统疾病和全身性疾病及给药部位各种反应等，见图2。

2.3 不良事件风险信号

按照阈值标准，共筛选风险信号328个，非格司亭按报告数和信号强度（按PRR值降序排列）排名前20位的PT见表4、5。从表中可发现发生频次排前3位的PT是发热、骨痛和白细胞计数降低；信号强度排前3位的是骨整合不充分、滤泡性淋巴瘤IV期和纤毛菌感染。

2.4 各SOC的不良事件报告及信号情况

利用Med DRA V26.0对非格司亭产生高危信号的PT进行SOC映射分类，排除与药物本身不良反应无关的信号，共累及器官系统22个，其中报告例数位居前3的器官系统包括血液及淋巴系统疾病、感染及侵染类疾病和各类检查等，见表6。

3、讨论

3.1 不良事件报告基本信息分析

在FAERS数据库中，共纳入了4 434例与非格司亭相关的不良事件报告，研究发现在性别构成上（性别信息缺失除外），报告男女比例相近，女性略多于男性（32.36%vs 30.20%）；患者年龄主要分布在18～65岁（32.93%）的人群；在呈报国家分布上主要以美国（39.08%）为主，中国（5.91%）占比较少，这可能与FAERS数据库的数据大部分通过欧美国家上报有关；在严重不良事件方面，死亡最为常见（38.27%），其次是住院或住院时间延长（32.75%），这警示在临床用药期间应给予重视。

表2 信号检测的主要算法

图1 非格司亭不良事件上报数量

3.2 不良事件信号累及的SOC分析

本次挖掘到的328个不良事件信号共累及22个SOC分类，其中信号数及报告数比较多的包括感染及侵染类疾病、血液及淋巴系统疾病和各类检查等，与非格司亭药物说明书的描述具有一致性，一定程度上说明了本次研究方法的可行性和结果的可靠性。其中血液及淋巴系统疾病的信号及报告数均位居第1位，明显高于其他SOC，提示该药物不良反应在临床实际中最为常见，在对患者的治疗过程中需要高度重视此类不良反应。值得注意的是，感染及侵染类疾病和全身性疾病及给药部位各种反应包含的信号及报告数均排名前5位，说明该类不良反应在临床上也十分常见，且与非格司亭有较强的相关性，这需要临床上在药物的给药过程中加强安全意识，提高药物使用的规范化。

表3 非格司亭相关不良事件报告的基本情况

3.3 不良事件信号分析

3.3.1 说明书有记录的不良事件信号

本研究将非格司亭说明书中所记载的不良事件与本次所挖掘到的不良事件信号匹配，发现大多数不良事件在本次研究中被包含，与文献报道的常见不良反应具有一致性[9]，如血液及淋巴系统疾病和感染及侵染类疾病等系统的不良反应。考虑这些不良事件主要与非格司亭药理作用相关，这就需要在用药期间树立高度的安全意识，减少药物不良反应的发生。同时在本研究中，包含了该药物说明书提及的不良事件信号和SOC，如血液及淋巴系统疾病中的血小板减少症、脾肿大等；全身性疾病及给药部位各种反应中的发热、毛细血管渗漏综合征等；肌肉骨骼及结缔组织疾病中的骨痛、髌股疼痛综合征等，均与说明书有一致性。发热和骨痛的发生频次较高，且明显高于其他不良事件信号，提示这是真实世界中非格司亭最常见的不良反应。在不良事件信号强度排序中，虽然骨整合不充分的报告数只有3例，但信号强度在不良事件信号中却排名第1位，提示与非格司亭相关性最强。然而目前关于该不良反应的相关研究较少，不能确定是否由患者使用非格司亭后引起，当出现此类不良反应时，应及时上报并密切关注患者身体状况，采取积极的干预措施或停止用药。

图2 非格司亭不良事件的SOC分布

表4 非格司亭报告频数排名前20位的不良事件信号

表5 非格司亭报告强度排名前20位的不良事件信号（按PRR值排序）

表6 非格司亭可疑不良反应

本研究结果也与说明书存在部分差异，说明书中胃肠系统疾病中的呕吐、腹泻、食欲减退等以及皮肤系统中的皮疹、荨麻疹、瘙痒等均为常见，而本研究均未挖掘到相关不良事件信号。这也可能是由于该部分不良反应与非格司亭药物二者之间并无较强的相关性，若在临床给药过程中出现此类不良反应，需要仔细鉴别是否与非格司亭药物本身有关，亦或是由其他原因导致。其次，说明书中血液及淋巴系统疾病分类下的脾肿大为偶见或罕见，但本研究中相关不良事件信号的报告数量并不少，提示在临床若出现该部分不良反应，需要及时处理。

3.3.2 新的可疑不良反应

根据比例失衡法联合检测到的328个阳性信号PT中有78个说明书中未记载。排除与非格司亭适应证等相关的报告，在报告频数前20位的PT中有6个未记载，包括脓毒症、恶性肿瘤、白细胞减少症、低钾血症、免疫重建炎性综合征、全血细胞减少症；在信号强度前20位的PT中有9个未记载，包括骨整合不充分、纤毛菌感染、选择性Ig G亚类缺乏、解鸟氨酸拉乌尔菌感染、肝脾念珠菌病、人类博卡病毒感染、堪萨斯分枝杆菌感染、（移植物）植入综合征、肠球菌检测阳性。

本研究还挖掘到一些说明书中未记载新的SOC，如心脏器官疾病（心脏毒性）、各种先天性家族性遗传性疾病（基因突变）和眼器官疾病（眼震）等。该部分不良反应虽未被非格司亭药品说明书收录，但在真实世界均有发生，且与非格司亭有较强的相关性。临床医师在开处非格司亭处方时应考虑到该部分不良反应的发生风险。然而，在非格司亭药物说明书中明确提出当患者存在以下情况时禁用该药物：（1）对非格司亭或其成分过敏；（2）严重的脾脏肿大或脾脏破裂风险；（3）急性或慢性白血病或其他恶性血液病；（4）严重的肾功能不全或肝功能不全；（5）严重的心血管疾病或高血压；（6）孕妇和哺乳期妇女。因此本研究基于FAERS数据库中挖掘得到的关于说明书中未记载的新的SOC，并不能排除是否是患者忽略说明书提及的禁忌证，依然服用该药物后而导致不良反应事件的发生。同时非格司亭也发现了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体在肿瘤细胞系上发挥作用[10],G-CSF作为造血干细胞动员的驱动因子，导致其在预防和治疗接受骨髓抑制化疗的癌症患者中性粒细胞减少方面的高效应用[11]。许多研究已经确定了G-CSF的肿瘤促进作用[12]，肿瘤来源的G-CSF也与多种人类癌症的不良预后相关[13]，而该药物在肿瘤疾病发生发展中的安全性尚未确定，因此本研究不能排除非格司亭作为任何肿瘤类型的生长因子的可能性，这提示在临床治疗过程中有关非格司亭引起的相关肿瘤方面的疾病需要予以高度重视。

3.4 严重不良事件分析

通过研究发现，在非格司亭严重不良事件方面，死亡报告数所占比例最高，这可能是该药物在临床上常见的严重不良事件。由于目前关于非格司亭死亡不良事件的报道较少，因此在有关死亡的不良事件报告中，不排除与患者合并其他基础疾病有关；其次，由于FAERS数据库缺乏患者用药后的随访数据，仍需要进一步研究并验证患者死亡原因是否与直接使用非格司亭该类药物存在一定的相关性。同时，这也提示在临床用药过程中，提高药物安全意识，尤其是患者本身合并其他基础疾病，更需要引起密切关注，一旦患者在给药过程中出现不适症状，应立即减量或停止用药。

在非格司亭不良事件信号强度排序前20位中，关于感染及侵染类疾病共有7个PT，需要在临床上重视该类不良反应的发生，加强对医务人员和患者的用药知识教育和宣讲，避免不良事件的发生。此外，关于非格司亭引起的血液及淋巴系统疾病不良反应如白细胞增多，造成血液黏稠度增加，增加血栓形成的风险[14]。因此，在使用非格司亭期间要定期监测血液常规和血小板计数，并根据医生的建议调整剂量或停止使用。同时，毛细血管渗漏综合征作为非格司亭说明书中已提及的严重不良反应，一般以低血压、低白蛋白血症和水肿为特征，发作的频率、严重程度各不相同，如果延迟治疗，可能会危及生命。出现毛细血管渗漏综合征症状的患者应得到密切监测，并接受标准的对症治疗，其中可能包括需要重症监护。

4、结论

非格司亭作为一种安全且常用的预防或治疗癌症患者化疗相关中性粒细胞减少的药物，已经显示出良好的临床疗效。随着该类药物应用增加，不良反应的发生率也相应增加，因此该药的安全性备受关注。

参考文献：

[8] 雷静,刘耀,熊瑞,等.基于FAERS数据库挖掘奥美沙坦的药物不良事件风险信号[J].现代药物与临床,2024, 39(1):224-230.

基金资助:山东省医学会临床科研资金–齐鲁专项项目(YXH2022ZX02199); 白求恩·肿瘤放疗转化医学研究基金资助项目(YXZL-2023-B-001);

文章来源:杨丽圆,吴丹珠,刘瀛隆,等.基于FAERS数据库的非格司亭不良事件信号挖掘与分析[J].现代药物与临床,2024,39(06):1598-1605.