辐射包括电离辐射(如α粒子、β粒子、γ射线、X射线、中子等)和非电离辐射(紫外线、红外线、微波、激光等低能量辐射),是不需要介质参与的一种能量传递[1]。近年来，辐射对药物代谢的影响引起一定的关注，辐射条件下机体产生一系列生理病理变化，特别是辐射会对药物代谢酶及药物转运体产生一定的影响，从而影响机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄[2,3]。本文综述了辐射对不同药物的药代动力学的影响，阐述了辐射状态下不同药代动力学参数的变化，并讨论药代动力学特征变化可能产生的原因。

1、辐射对机体的损伤及机制

辐射对机体损伤较为广泛，其中血液、胸腺、脾、骨髓和甲状腺等最敏感。当辐射作用于机体时，造血系统最先出现反应；电离辐射会导致造血干细胞缺陷，骨髓前体细胞加速循环以及机体成熟血细胞活力降低，使得造血功能障碍[4,5]。过量的辐射会影响生殖功能，电离辐射会干扰生精细胞的代谢、增殖和分化，使得精子发育异常；女性受辐射会导致不孕、流产和胚胎畸形[6]。安德森最先报道全身电离辐射会严重损害免疫系统和淋巴细胞[7],随后的研究中证明局部暴露也会损害免疫功能[8]。小鼠脾在全身照射后多数免疫功能的参数呈线性下降，脾指数会随着剂量的增加而减小[9,10],其他免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等在辐射作用下都出现了细胞数量的减少。这些结果最终会影响机体的特异性和非特异性免疫功能[11,12,13]。

目前，在辐射损伤机制方面研究者多认为是机体氧化应激和DNA损伤。细胞的膜和DNA是辐射作用的靶，是引起一系列生理病理变化的关键。当辐射作用于机体时，会产生大量的活性氧，活性氧会攻击生物膜，引起膜上脂质过氧化，从而干扰细胞的正常功能[14,15];同时，活性氧也会攻击DNA上的生物大分子，导致DNA链断裂、碱基损伤或DNA交联，最终使得细胞失去正常的生长代谢功能[16]。

2、辐射对药代动力学的影响

2.1 辐射对药物吸收的影响

研究发现，辐射会导致部分药物AUC降低[17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]。MCGILL等[17]用X射线照射雄性大鼠后皮下注射甲基苯丙胺，结果显示，1.0、3.0 Gy辐射组的AUC、Cmax与非辐射组在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),6.0 Gy时甲基苯丙胺AUC0-300显著低于非辐射组。雄性大鼠口服阿帕替尼的研究显示，与非辐射组比，0.5、2.0 Gy的X射线使得AUC0-t分别降低33.8%和76.3%(均P<0.01),Cmax与AUC变化一致，但tmax在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)[18]。在研究X射线对细胞色素P450 1A2(cytochrome P450 1A2,CYP1A2)和CYP2E1的活性时发现，大鼠口服咖啡因(CYP1A2底物)后的药代动力学参数发生变化，1.0、5.0 Gy组的Cmax值分别比非辐射组降低28.3%和43.5%(均P<0.01),AUC0-12分别下降40.4%和60.2%(均P<0.01),辐射组的tmax与非辐射组相比在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);同时1.0、5.0 Gy的X射线使得大鼠口服氯唑沙宗(CYP2E1底物)后AUC0-12值分别降低29.7%和44.1%(均P<0.01),Cmax值分别降低32.7%和48.1%(均P<0.01),5.0 Gy组的Cmax比1.0 Gy组降低22.9%(P<0.05)[19]。无论是头颈部的X射线，还是腹部和全盆腔的γ射线辐射雄性大鼠，在静脉滴注5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)后，结果显示，0.5 Gy时AUC下降15%～25%,2.0 Gy时AUC降低15%～40%,Cmax在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)[20,21,22]。1.0或5.0 Gy的X射线辐射后，在大鼠中静脉注射低、高剂量(30和60 mg·kg-1)的盐酸伊立替康，AUC均出现不同程度的降低，且下降程度出现了剂量依赖性[23]。5.0 Gy的60Co-γ辐射后，小鼠口服3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯(ethyl 3,4,5-trihydroxybenzoate, GAE),结果显示，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞均降低[24],在研究X射线对氯唑沙宗的影响时也得到了类似的结果[25]。在探究18-β-甘草酸的辐射防护机制中，宋欣怡[26]研究发现，3.0 Gy的60Co-γ射线辐射后，相对于非辐射组，小鼠口服100 mg·kg-1甘草酸后，甘草酸AUC0-t下降75.5%(P<0.01),其产物甘草次酸的AUC0-t下降38.6%;大鼠口服100 mg·kg-1甘草酸后，甘草酸AUC0-t下降16.1%,甘草次酸AUC0-t下降70.6%(P<0.01),与小鼠趋势相同，但原药及产物AUC下降程度不同；小鼠口服甘草酸后，产物甘草次数酸Cmax升高2.9%,但甘草酸Cmax显著降低(P<0.05);而大鼠口服甘草酸后甘草酸和甘草次酸的Cmax均降低。4.0 Gy的60Co-γ射线照射小鼠后口服刺五加，其成分中刺五加多糖AUC降低48.0%(P<0.05),伴随着tmax升高50.0%(P<0.001)和Cmax降低12.2%(P<0.05)[27]。

研究发现，辐射后药物也会出现AUC升高[27,28,29,30]。4.0 Gy的60Co-γ射线照射小鼠后口服刺五加，与刺五加多糖不同的是，其成分中紫丁香苷和刺五加皂苷E的AUC均增加，而tmax在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)[27]。当用户外紫外线照射大鼠背部时，20(S)-人参皂苷Rg3和人参皂苷Re的AUC0-t、AUC0-∞、tmax、Cmax和生物利用度均显著升高(均P<0.01)[28,29]。在对顺铂的研究中发现，0.5和2.0 Gy辐射大鼠，静脉注射5 mg·kg-1的顺铂后，血浆中顺铂的AUC分别增加80.1%和87.0%(均P<0.05),10 mg·kg-1的给药剂量下血浆顺铂AUC、Cmax也同时升高(均P<0.05)[30]。

同时，辐射也会影响淋巴系统对药物的吸收以及药物在淋巴系统和血浆的分布比例。TSAI等[30]研究发现，2.0 Gy的γ射线辐射后，静脉注射顺铂，大鼠淋巴系统药物AUC相对非辐射组升高87.1%,Cmax升高77.8%(均P<0.01);非辐射组淋巴系统顺铂AUC为血浆AUC的2.8倍，辐射后顺铂淋巴系统AUC升至血浆AUC的3.4倍。HSIEH等[21]研究发现，2.0 Gy的γ射线辐射后，大鼠淋巴系统5-FU的 AUC升高了6.7%,但在统计学上差异无统计学意义(P>0.05);然而，辐射后5-FU在淋巴系统的AUC从血浆AUC的3.3倍升高至4.9倍(P<0.01)。

以上辐射影响药物吸收的结果显示，除户外紫外线辐射和60Co-γ辐射大鼠后的紫丁香苷、刺五加皂苷E以及全盆腔辐射大鼠后静脉注射顺铂外[27,28,29,30],AUC均出现不同程度的下降，提示无论是以口服还是静脉注射或静脉滴注给药，X射线和60Co-γ射线辐射主要引起药物吸收累积程度降低；对于能反映吸收峰值和速度的Cmax、tmax,X射线和γ射线辐射主要使其降低或无统计学的差异。因此，推断不同剂量X射线和γ射线主要引起药物吸收的程度和速度降低，但户外紫外线辐射后出现药物吸收速度和程度的升高[28,29]。药物的吸收过程是一个复杂的膜转运过程，药物吸收的速度与程度也会因为射线类型、辐射剂量和照射部位不同而发生改变。影响药物吸收的因素，包括生理因素、药物本身的因素，以及辐射等外界因素。有文献报道，辐射等可通过影响膜转运来改变药物吸收，特别是辐射会影响给药部位细胞表面药物转运蛋白的表达和功能来影响药物的转运[31]。

2.2 辐射对药物分布的影响

有文献报道，辐射后药物分布容积(apparent volume of distribution, Vd)或稳态表观分布容积(volume of distribution at steady state, Vss)出现一定程度的增加[18,19,20,21,22,23]。X射线辐射后雄性大鼠口服阿帕替尼的结果显示，0.5和2.0 Gy时阿帕替尼的Vd分别相对非辐射对照组增加2.46倍和13.12倍[18]。大鼠口服咖啡因的结果显示，1.0 Gy组和5.0 Gy组咖啡因体内Vd值分别比对照组高38.8%和51.9%(均P<0.01);口服氯唑沙宗后，1.0和5.0 Gy组的Vd分别比对照组高21.8%和66.8%,但在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)[19]。探究X射线对盐酸伊立替康的药代动力学影响中发现，无论是静脉注射低剂量(30 mg·kg-1)还是高剂量(60 kg·kg-1)的盐酸伊立替康，1.0和5.0 Gy的X射线照射后，盐酸伊立替康Vd均出现不同程度的升高[23]。0.5和2.0 Gy的头颈部X射线和全盆腔γ射线辐射大鼠后，静脉滴注5-FU,结果显示，Vss在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)[20,21];但是腹部0.5和2.0 Gy的γ射线辐射大鼠后，Vss显著升高(P=0.05);同时，用超滤法测定5-FU的蛋白结合率，结果显示，大鼠血浆5-FU蛋白结合率在62%～66%,且不受辐射影响[22]。

同时，由于辐射种类、剂量的不同，辐射后一些药物的Vd和Vss出现了减小的趋势。4.0 Gy的60Co-γ射线照射小鼠后口服刺五加，其成分中紫丁香苷Vd减小，刺五加多糖的Vd在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)[27]。静脉滴注顺铂的研究显示，2.0 Gy的γ射线辐射大鼠后，在10 mg·kg-1的给药剂量下血浆Vss下降明显(P<0.01)[30]。

辐射后也会使得药物的组织分布出现差异。5.0 Gy的60Co-γ射线照射小鼠后口服GAE,组织分布结果显示，GAE广泛分布于肝、肾、心、脾、脑等组织中，并且辐射后GAE总浓度和肾浓度降低，心脏和脾中药物浓度增高[24]。2.0 Gy的X射线辐射可以显著降低雄性大鼠肝内阿帕替尼的浓度(P<0.001),小肠内药物浓度也降低[18]。另外，辐射还可能改变药物及其代谢产物对血脑屏障的通透性。MCGILL等[17]研究发现，X射线辐射后，大鼠脑内甲基苯丙胺和苯丙胺浓度在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),但是6.0 Gy时甲基苯丙胺和苯丙胺在脑中与血清浓度的比值显著升高。非辐射组和5.0 Gy的γ射线照射组小鼠，口服GAE后均在脑组织内检测到GAE,且2组脑组织中GAE药物浓度存在差异，提示辐射可能通过改变血脑屏障的通透性，从而改变脑组织中的药物浓度[24]。

以上辐射影响药物体内分布的研究显示，除刺五加中的紫丁香苷外[27],其他药物的Vd在辐射组出现不同程度的升高。但辐射对Vss的影响会因辐射部位的不同出现不同结果，2.0 Gy盆腔辐射后大鼠给药10 mg·kg-1的高剂量顺铂，结果显示，Vss显著降低(P<0.01)[30],腹部0.5和2.0 Gy的γ射线辐射大鼠后却出现Vss显著升高[22],其余药物Vss在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。同时，辐射也会改变药物的组织分布，但基本不会改变药物的血浆蛋白结合率[22]。药物在组织中的分布主要取决于化合物的物理化学性质、蛋白结合率、渗透性及转运体活性，推测辐射改变部分药物体内分布的原因，可能与辐射影响血液循环、血管通透性以及药物的组织亲和力等相关。

2.3 辐射对药物消除的影响

药物在机体内是由相关酶来代谢的，由于CYP450酶参与了约75%的药物代谢过程，因此，在新药研发的非临床阶段，对药物CYP450酶的代谢表型鉴定、抑制或诱导及药物转运体导致的药物-药物相互作用也是代谢关注的重点。药物的排泄与药效、药效维持时间及药物不良反应相关。排泄过程中主要关注不同药物的主要排泄途径、排泄的速度和量变。

MCGILL等[17]在研究辐射对甲基苯丙胺及其代谢产物的影响时发现，6.0 Gy的X射线辐射大鼠，口服甲基苯丙胺，辐射组药物与代谢产物苯丙胺的AUC0-∞比值不变，其代谢产物苯丙胺Cmax、AUC0-300均显著低于非辐射组。LI等[19]在研究CYP1A2和CYP2E1酶的基因和蛋白表达变化中发现，1.0和5.0 Gy的X射线辐射后40 h, 肝组织CYP1A2蛋白表达水平分别比非辐射对照组高28.3%和38.9%(均P<0.05),5.0 Gy组的CYP2E1蛋白表达水平比非辐射对照组高48.4%(P<0.05),且5.0 Gy组比1.0 Gy组高25.6%(P<0.05);1.0、5.0 Gy组的CYP1A2 mRNA表达水平分别比对照组高200.0%和856.3%(均P<0.01),CYP2E1 mRNA表达水平分别比对照组高89.0%和192.3%(均P<0.01)。乔一杰[23]在探究X射线辐射对盐酸伊立替康的药代动力学影响中也发现了类似的结果，即不同剂量的X射线辐射后CYP3A1和CES1的基因和蛋白表达水平都有上调，且存在辐射剂量依赖。以上结果显示，辐射会影响药物代谢酶的mRNA与蛋白表达。

对阿帕替尼的研究中发现，辐射后粪和尿的累计排泄量减少11.24%和86.17%[18]。但MCGILL等[17]研究发现，辐射后的大鼠尿液中甲基苯丙胺含量占机体总排泄量的比例不变。在5-FU的研究中发现，0.5 Gy辐射大鼠全盆腔时，胆汁中5-FU的AUC增加36.7%(P<0.001),2.0 Gy时AUC增加68.6%(P<0.01),胆汁CL分别提高31.8%和11.2%(均P<0.01);0.5 Gy时，5-FU的代谢产物5-氟-5,6-二氢尿嘧啶在胆汁中的AUC增加40.3%(P<0.001),2.0 Gy时增加248.1%(P<0.001),清除率(clearance, CL)分别降低了29.1%和71.0%(均P<0.01)[32]。HSIEH等[20]也得到了类似的结果，0.5 Gy的X射线辐射大鼠头颈部时，顺铂在胆汁中的CL降低了47.4%(P<0.05),2.0 Gy时降低56.8%(P<0.05)。在顺铂的研究中，TSAI等[30]研究发现，0.5 Gy和2.0 Gy使得胆汁中顺铂AUC均降低14.6%,HSIEH等[20]却发现在以上2个辐射剂量下胆汁中顺铂AUC增加。这表明辐射不仅能影响药物在粪、尿中的排泄，还会影响药物在胆汁中的排泄，且大部分实验结果都显示辐射使药物胆汁排泄增加。

DONG等[18]研究辐射对口服阿帕替尼的药代动力学的影响，结果显示，在0.5和2.0 Gy的X射线下阿帕替尼的CL分别提高1.75倍和3.65倍(均P<0.01),t1/2在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。LI等[19]的研究也发现，X射线辐射下，咖啡因和氯唑沙宗的CL均有升高。类似研究还显示，5.0 Gy的60Co-γ射线辐射小鼠使得GAE的CL升高，t1/2降低[24];但是3.0 Gy的60Co-γ射线却能使甘草酸和甘草次酸的t1/2升高[26]。对5-FU的研究中发现，0.5、2.0 Gy的γ射线辐射腹部及全盆腔后，5-FU的CL升高[21,32,33];2.0 Gy的X射线照射头颈部后，CL也升高了27.4%(P<0.05)[20]。在γ射线进行腹部照射时，2.0 Gy的剂量下5-FU的t1/2和平均驻留时间(mean residence time, MRT)均显著降低(均P<0.05)[22],2.0 Gy的γ射线进行盆腔照射时，MRT也降低46.0%(P<0.05),t1/2在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)[33]。

因为射线种类和模型动物照射部位的不同，也有结果显示，辐射后药物出现CL降低现象[27,28,30]。在进行刺五加不同成分的药代动力学研究中发现，辐射后紫丁香苷和刺五加皂苷E的CL降低，t1/2升高[27]。对顺铂的研究中发现，低、高剂量(5和10 mg·kg-1)给药组的CL均降低[30],户外紫外线照射小鼠后20(S)-人参皂苷Rg3也出现了类似的结果[28]。

3、讨论

药物对药代动力学的影响主要集中在放射治疗和辐射防护领域，其中放射治疗重点关注γ射线和X射线，日常辐射防护主要关注户外紫外线。综述近年来辐射对药代动力学影响的研究结果发现，X射线和γ射线辐射可能降低药物的吸收量和吸收速度，并影响药物的体内分布，多数结果显示，Vd增加，提示药物会更多地进入组织器官。同时，辐射也会使得部分药物的CL增加，提示辐射可能加快药物在体内的清除。但不同的研究团队在模型动物、辐射类型、辐射部位、辐射剂量率、总剂量和照射频率、辐射后检测时间点、检测方法等方面不统一，造成实验结果与结论间差异较大。目前，对实验条件和模型选择，主要集中在X射线、γ射线和户外紫外线上，采用的仅仅有大鼠、小鼠动物模型，剂量选择也是通常模拟临床患者接受的辐射的单剂量，少有累积剂量。由于临床肿瘤放射疗法的需求，未来可进一步丰富射线种类、剂量率和不同照射方式对药代动力学的影响。另外，不同物种间药物代谢也存在种属差异，也需要重视人体药代动力学的同源性研究，以便更贴近实际医疗方案，为放疗患者临床用药提供充分的实验依据。

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基金资助:北京市自然科学基金资助项目(7202148);

文章来源:宗杰,张海晖,窦桂芳,等.辐射对药代动力学的影响[J].中国临床药理学杂志,2024,40(13):1996-2000.