2018年6月,国家卫健委颁布的《医疗机构处方审核规范》国卫办医发〔2018〕14号)第六条规定“药师是处方审核的第一责任人”,第八条要求“医疗机构应当积极推行处方审核信息化”,通过医疗机构审核确认的“信息系统内置处方审核规则”来实现处方审核[1]｡该政策的颁布,使现行的处方审核摆脱了传统人工审核模式的制约｡我院处方前置审核系统于2022年4月上线,采取逐科宣讲与沟通的方式,历经10个月实现门诊全覆盖,门诊整体处方合格率得到显著提升｡但在基于商业化的处方前置审核系统的实际运行过程中,我们发现,审核系统在提供信息化审核的同时,也存在诸多问题,如药品基础信息库欠完善,审查规则库过于宽泛,存在审查结果假阳性､假阴性的问题[2],且主要服务对象是成人患者[3]｡儿童正处于生长发育阶段,其生理机能､代谢途径及药物反应与成人存在差异,这要求儿科用药必须更加精准,以避免潜在的不良反应和长期影响｡然而,目前儿童专属剂型少,说明书中儿童用药信息缺失[4],缺乏针对儿童的详细用药指南,超说明书用药现象普遍[5],这些导致审核系统基础知识库无法全面覆盖儿童用药信息,极大地影响和限制了系统对处方审核的准确性,鉴于儿科用药领域所面临的诸多挑战,为保障儿童健康权益,优化儿科用药规则库显得尤为重要｡

儿童安全用药是保障儿童健康的重要前提,值得全社会高度重视和严格监管[6]｡据《2022中国卫生健康统计年鉴》数据显示,2021年我国综合医院儿科门急诊人次达2.47亿,占综合医院门诊总人次的9.9%[7]｡十三届全国人大三次会议代表提出“关于建立和保障低龄儿童个体化给药体系的建议”议案,国家卫生健康委员会对此也做出了肯定性答复[8-9],还着重强调了儿童个体化用药安全的重要性｡为响应国家政策要求,提高儿科处方审核和处方点评的工作质量,保障儿童患者用药安全,我院处方前置审核中心基于相关循证医学证据,结合医院实际情况,积极对儿科处方审核规则库进行优化,构建了一套基于儿科常用药品的儿童合理用药规则库,并将其嵌入医院现有的处方审核系统开展应用,取得了较好的效果｡

1、资料和方法

1.1资料来源

分别通过医院处方前置审核系统､处方点评系统以及窗口药师处方干预记录获取2022年11月—2023年7月儿科不合理处方及处方干预总体情况,其中2023年2月儿科被纳入药师监测对象,2023年2月—2023年4月为精细化审核规则库优化阶段,2022年11月—2023年1月与2023年5月—2023年7月分别为精细化审核规则库优化前､后阶段,并对相关数据进行分析｡

1.2修订规则库的管理制度

规则库修订是指在审方软件内置规则库的基础上,根据最新循证依据或其他处方评价标准,利用信息系统修改药品的审核规则,形成符合临床实际,系统､全面､规范､实用的审方规则库｡开展处方审核系统规则库修订工作应当遵循科学严谨的原则,严格遵循国内外关于儿童用药的伦理准则､法律法规,确保所有的规则优化均符合伦理标准,保护儿童权益不受侵害｡

1.3处方审核问题分类及规则修订流程

医院处方审核系统规则库的修订工作,应在医院药事管理与药物治疗学委员会的领导下,由医院药学部和医务部共同组织实施,具体工作由药学部处方前置审方管理小组负责执行｡流程见图1｡

1.4规则库具体的优化步骤

首先,由审方中心明确需要调整的具体规则,以及这些规则对患者治疗效果和安全性的重要性｡其次,广泛收集国内外权威的儿童用药指南､临床路径､临床试验数据､系统评价､Meta分析等循证医学证据,重点关注与特定药品相关的适应证､剂量范围､用药疗程等信息,循证证据的质量分级和推荐等级参考循证医学资源的“6S”模型和GRADE证据质量分级评价系统制定,具体质量分级评定规则见表1｡最后,根据问题类型､药品类型等情况,对规则库的修订进行分类分级管理(见图1)｡特别注意含毒性成分中成药的安全性以及儿童与成人在适应证上的差异,同时剂量范围需要参考儿童体重､体表面积､肝肾功能等生理特征,按年龄段进行细分,确保规则中涵盖不同适应证或不同给药途径下的剂量设置｡

1.5统计学方法

使用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验,P<0.05认为差异有统计学意义｡

图1处方审核问题分类及规则修订流程图

表1循证证据质量分级评定规则

2、结果

审核规则库优化前,全院不合理处方科室前十名的分布中,儿科占了3个,分别为综合儿科门诊､儿科二门诊､PICU门诊,不合理处方比例占全部科室的8.36%,不合理问题类型共11种,其中超适应证､超多日用量､剂量范围占比位居前三位,分别占总问题比例的60.62%､21.02%､14.49%｡

2.1超适应证问题规则库的优化

医师开具处方时,系统自动获取患者诊断,与药品对应的系统适应证进行比对,若不符,则警示该药品适应证与患者诊断不符,超适应证药品分为西药和中成药｡

对于西药超适应证规则的设置,大部分由审方药师将有证据支持的超适应证问题与临床沟通,由临床填写《规则修订申请表》,按照C类问题进行管理并予以规则维护｡如①《急性上呼吸道感染临床路径(2017版)》医嘱单中包括减充血剂､抗组胺药､解热镇痛药等,则判定抗组胺药盐酸西替利嗪口服溶液以及减充血剂盐酸羟甲唑啉喷雾剂用于上呼吸道感染适宜｡②中国研究型医院学会儿科学专业委员会明确指出中度锌缺乏临床表现可见腹泻､生长迟缓､厌食症､行为改变等,则判定赖氨葡锌颗粒可以用于上述疾病｡雾化吸入注射用人干扰素α-2b用于儿童毛细支气管炎､病毒性肺炎､手足口病､疱疹性咽峡炎､呼吸道合胞病毒感染等[9-11],涉及超途径和超适应用药问题,则按B类问题进行管理并进行规则修订｡对于说明书有明确要求的检查用药,按照A类问题进行管理并予以规则维护,如水合氯醛说明书适应证用于检查､操作前的镇静､催眠,通过自由自定义设置规则:“当检查用药的临床诊断为检查､实验室检查､一般性医学检查等,判定为适宜”｡

对于中成药超适应证规则的设置,由审方药师通过前置审核系统收集历史处方,将临床诊断与药品名称进行匹配,统计出诊断名称出现的频次,例如小儿青翘颗粒:在1个月内的历史处方中,诊断名称中出现急性上呼吸道感染31次､支气管炎20次､口腔炎9次等,对收集到的数据进行筛选整理,并查询相关疾病诊疗路径及中医诊疗指南,如《中成药治疗小儿急性上呼吸道感染临床应用指南(2020年)》[12]､《急性气管-支气管炎中医诊疗指南》[13]､《喘息性支气管炎中西医结合治疗专家共识》[14]等,将查询汇总结果提交前置审方小组(包括中药师和中医科医师)进行诊断合理性判断,将判断为合理的诊断名称自主维护到审核系统规则中,自主维护的规则按照C类问题进行管理｡

2.2超多日用量规则库的优化

超多日用量是指无特殊情况下,门急诊儿科处方超过7日用量,急诊儿科处方超过3日用量｡对于超多日用量的审查,基于《处方管理办法》的基础上,参考相关疾病诊治指南､药品说明书､部分权威书籍等的相关描述予以精细化的设置｡

首先,按照药品说明书标准的用药疗程设定规则,如神曲消食与健胃消食口服液说明书疗程为2周､酪酸梭菌活菌片和凝结芽孢杆菌活菌片用于慢性腹泻或慢性便秘疗程为14~21d､细菌溶解产物胶囊预防反复呼道感染疗程为3个月｡其次,查阅相关疾病诊疗指南､书籍等,设置赖氨葡锌颗粒用于锌缺乏时,必要时补锌治疗疗程为1~2周,腹泻补锌疗程为10~14d[15]｡感冒为急性病证,一般疗程为3~7d[16-17],连续用药不宜超过7d,故将感冒治疗类的中成药(如双黄连､连花清瘟等)疗程超过7d,判定为超长处方,但因为年龄和包装规格的原因,存在超7d疗程用药的处方,如门诊处方最小包装单位的药品所显示的用药天数超7d,通过“超多日用量”审查模块,将药品最小开出数量设置为1盒[3]｡

2.3剂量范围规则库的优化

2.3.1药物说明书无儿童用法用量的剂量规则精细化设置处方前置审核系统的基础规则是根据药品说明书信息设置的,若说明书未标明儿童剂量范围,系统就缺失此项目的审查规则,不会对儿童剂量进行适宜性审查,出现假阴性的问题｡如荆防颗粒,说明书仅标注成人用量,当医师为1岁患儿开具此药品时,给药剂量为成人剂量,系统也会判断此张处方合理,而实际用量与年龄是不符的,存在很大的用药安全隐患｡为了解决此类问题,对该院儿科处方常用药品说明书进行筛查,无儿童用法用量的药品共计40种,占儿科常用药品的70.18%(40/57),其中涉及中成药24种,西药16种｡参考相关证据对无儿童用法用量的中成药和西药剂量规则做如下优化:

针对中成药,首先参考权威指南或共识对剂量范围进行设置,如蒲地蓝口服液:3岁以内,1次3mL;3~5岁,1次5mL;6~9岁,1次7.5mL;10~14岁,1次10mL,1日3次[12]｡对未查到相关参考资料药性平和的中成药采取年龄换算的方法,折算量参考《中成药临床指导原则》:“一般情况3岁以内服1/4成人量,3~5岁的可服1/3成人量,5~10岁的可服1/2成人量,10岁以上与成人量相差不大即可”[18-19],如鼻渊通窍颗粒说明书推荐成人剂量为一次1袋,一日3次,对儿童单次用量规则精细化设置如下:“3岁以下≤0.25袋,3~5岁≤0.33袋,5~10岁≤0.5袋,10岁以上≤1袋”,频次按照说明书推荐｡西药的优化原则是建议选择同品种的儿童剂型,其次为避免审方药师不在线时,医师开具药品出现剂量错误,对儿科常用药品的剂量范围做进一步的优化,分为以下几种情况:

①对于安全指数较大的药物类别,如复方消化酶胶囊,参考《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》有关儿童剂量的折算方法:“1岁以内剂量=0.01×(月龄+3)×成人剂量,1岁以上剂量=0.05×(年龄+2)×成人剂量”[20],剂量规则做如下优化:“3岁以下≤0.25粒,3~6岁≤0.4粒,6~10岁≤0.6粒,10~18岁≤1粒”｡②有同品种儿童剂型的药品,如盐酸氨溴索片和阿奇霉素胶囊分别依据盐酸氨溴索口服液､阿奇霉素干混悬剂的说明书推荐用法用量调整规则｡③相关指南或权威参考资料有推荐剂量范围的,依据指南或权威参考资料进行修订,如参考《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南》设置盐酸阿比多尔片儿童用法用量如下:2~6岁每次50mg,6~12岁每次100mg,>13岁每次200mg,4次·d-1,疗程5d[21]｡蜡样芽孢杆菌活菌胶囊(0.25g×20粒)的儿童剂量参考《微生态制剂儿科处方审核建议》设置为每次1粒/片(0.25g),3次·d-1[22]｡奥美拉唑胶囊的剂量规则参考《质子泵抑制剂审方规则专家共识》设置[23]｡马来酸氯苯那敏设置为0.3~0.4mg·kg-1､3~4次·d-1[24]｡④对于安全范围窄,毒性大的药物(如二氧丙嗪片),按照成人剂量直接简单折算不够准确,最为合理的是按照体表面积计算,但需要医师在开具处方时填写患儿的身高和体重,合理用药系统会根据预先设置的规则“体重儿童剂量=成人剂量×儿童体表面积(m2)/1.73(m2)(说明书未按体表面积推荐儿童药量,1.73为标准体重的成人体表面积)”进行审核[20]｡

2.3.2合理超说明剂量问题的规则设置合理超说明书剂量规则的维护均需依据处方审核系统规则修订流程B类问题进行审核备案,如曲普瑞林注射液用于治疗性早熟时,治疗剂量可以不按体重计算,均按3.75mg每4周注射1次[25]｡治疗补锌可减少急性和慢性腹泻患儿的复发,推荐剂量:6个月以下每日10mg,6个月以上每日20mg,疗程10~15d[26]｡

2.4其他模块规则库的优化

在儿童用药规则库的优化过程中,除了超适应证､剂量范围､超多日模块规则库的优化与调整外,还对中成药重复用药､相互作用以及“儿童用药”专用模块进行了规则优化[27]｡“儿童用药”专用模块的优化过程如下:

首先,对药品说明书进行筛查,将不同年龄段儿童禁用､忌用药品,全部给予相应的系统拦截,共涉及药品47种｡此外,含苯甲醇的注射液禁止儿童肌内注射,如地西泮注射液､复方倍他米松注射液､曲安奈德注射液等｡

其次,对儿童不推荐药品,通过查询《中国国家处方集·化学药物与生物(儿童版)》,将有推荐儿童适应证和用药用量的药品仅给予医师警示,如非典型抗精神药物如奥氮平､喹硫平用于儿童青少年双相情感障碍;美沙拉嗪用于5~18岁儿童溃疡性结肠炎;多潘立酮用于伴有恶心呕吐的患儿｡

最后,对需重点关注的药品给予医师黄灯警示,如所有3岁以下的儿童患者在暴露于碘对比剂后3周内都应评估甲状腺功能｡

3、规则库精细化优化成果和应用效果评价

3.1优化成果门诊前置审方中心在医务部､临床医师及信息工程师的协作下,历时3个月,根据儿童群体的用药特点及疾病特点初步完成儿童用药规则库的优化,优化药品涉及112种,包含规则592条,其中超适应证315条,剂量范围128条,儿童用药100条,重复用药29条,超多日用量20条｡

3.2应用效果评价

3.2.1有效降低系统审核不合理率和拦截率系统审核的不合理处方为医师开具完处方,系统预审的不规范､不适宜､超长处方等｡系统拦截是药师对系统应用进行的设置,拦截对象一般为严重的用药问题｡优化规则后,系统审核不合理率从59.03%降至25.76%(χ2=4500.262,P<0.001),系统拦截率从4.93%降至1.41%(χ2=506.493,P<0.001)(见表2),可能与以下因素有关:①2022年11月—2023年1月(规则库优化前)受疫情影响,囤药现象严重,为保证药品供应,我们对中成药开具数量做了刚性限制,故出现不合理或拦截任务数较多｡②优化规则过程中通过与临床的不断沟通,医师在儿童安全用药方面的认识提高,开具的不合理处方下降,且触碰黑灯的频率下降｡

3.2.2大幅度提高医师修改率和任务合格率通过对规则库的持续的优化,系统审核后医师修改率从9.35%上升至58.15%(χ2=4160.071,P<0.001),任务合格率从43.25%提升至87.59%(χ2=10002.602,P<0.001)(见表2),其中任务合格率=合格任务数/总任务数,是衡量医院门诊处方质量的重要指标之一,来源于门诊前置审核系统的实际运行数据｡说明前置审核系统的上线与规则库的调整在提升医师修改率和处方合格率方面起到了相辅相成的作用｡系统可以为医师提供更具体､更明确的用药指导,帮助医师快速理解并修改不合理之处,规则库的调整使系统能够更准确地识别不合理处方,减少误报和漏报,从而增加医师对系统提示的信任度｡

表2规则优化前后门诊儿童处方审核干预情况比较

3.2.3大幅度降低发药窗口不合理处方登记率如果系统逻辑或审方规则存在问题,经系统预审的合理处方中可能会存在一些不合理处方,待患者缴完费去取药窗口取药时,窗口药师会再次对这些不合理处方进行审核并及时登记｡不合理处方干预登记表格在门诊所有药房实现局域网络共享,可以方便实现多台电脑之间､多名药师之间的处方干预记录共享,使得审方药师可以快速､高效获得前置审核系统未覆盖的审核项目,特别对一些假阴性问题,从而对审核系统规则库做进一步的优化｡规则库优化前后,发药窗口儿科不合理处方登记率从70.45%下降至32.93%(χ2=28.920,P<0.001),具体见表3｡

表3发药窗口儿科不合理处方登记率比较

4、讨论

4.1规则优化过程中存在的问题及解决方案

尽管前置审核规则库的优化能够显著提升儿童用药的安全性和有效性,但在实际实施过程中,仍然会面临一些挑战和潜在问题｡如新规则的引入需要医师进行学习和适应,这可能会增加医师的工作负担,引起他们的不满,并可能导致在实施初期出现混乱｡患儿家属可能对某些新规则不了解或存在疑虑,也可能会影响他们对医疗服务的信任和满意度｡为避免这些问题,可以将规则库的更新分阶段进行,优先更新关键和紧急的规则,同时为医师提供必要的培训和支持,包括在线课程､研讨会和实操演练,以帮助他们更快地掌握新规则｡此外,可以设立专门的热线或咨询平台,供医师在遇到问题时寻求帮助｡在药房设立患者咨询窗口,解答患者和家属的疑问和担忧｡

此外,剂量规则的优化能有效提升说明书无儿童用法用量药品的使用安全性,暂时弥补了前置审核系统对非儿童专属剂型审核的空白,但优化过程中发现:按照成人剂量折算往往存在一些局限性:①《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》中按体重的计算方式(儿童剂量=成人剂量×儿童剂量/70kg),对年幼儿童,剂量偏小;对年长儿童,特别是体重过大,剂量偏大;②按儿童年龄计算的方式,虽然可用于剂量不需要太精确的药品剂量规则设置,但在设置规则时,不能按照年龄直接将计算公式嵌入系统,需要审方药师根据临床实际情况,分年龄段设置剂量范围;③按体表面积计算儿童剂量的方式最为合理,但计算较烦琐,临床使用不便,并且需要医师同时录入患者的身高､体重和年龄,前置审核系统才能实现实时审核｡无论哪种折算方式都仅仅是设置规则的一种参考,不能作为计算儿童剂量的金标准,儿童用药最为精确的剂量仍是来源于说明书药代动力学的实验结果,故建议为儿童选择专属药物,对于儿童药品生产企业,统筹布局并合理使用儿童临床试验资源,开拓儿童临床试验数据来源,如真实世界数据和外国人群数据在儿童药研发中的应用,鼓励人工智能在儿童药物研发中的合理应用[28]｡也建议出台更多倾斜政策,如加强资金支持政策力度,科学引入市场资本对研发的投入､给予税收减免或优惠､延长药品专利保护期､缩短审评审批时限､通过集中采购或纳入医保提高市场的可及性等,激励更多企业投身儿童药的研发和生产｡

4.2儿童处方前置审核规则库优化的相关建议

基于该院处方前置审核规则库的优化实践经验,有以下几点建议:

①基于日常审方过程中发现的问题､发药窗口不合理处方记录以及事后处方点评,建议审方中心将规则的梳理与完善作为常态化工作,不断对药学信息整合,反复精简规则,将药学服务融合到处方前置审核系统,为处方前置审核系统提供技术支持,提高系统审核的信息化与智能化,提升药学服务水平,规范医师用药行为,保障患者用药安全｡

②有关占比最大的超适应证问题,实际工作中发现,真正超适应证用药的极少,大部分是临床诊断书写不全或规则库不够完善,为解决此类问题,需审方药师加强与临床医师沟通,定时反馈问题｡此外,及时查询循证医学证据,完善规则库,并做记录备案｡

③系统规则库的超多日用量是统一设置的模块,如果不区分疾病､不区分药品仅依据《处方管理办法》严格设置用药量程或者统一延长疗程,都不是最佳的处理方式｡严格设置疗程如将门诊处方疗程(非慢性病)设置到7d,受药品包装规格和实际疗程的影响,导致超多日用量的警示信息会特别多;统一延长疗程时,会增加临床用药的风险｡建议依据《处方管理办法》进行基础设置的同时针对疾病､药品进行精细化疗程设置,避免疗程过短影响疗效,疗程过长带来不良反应｡④强化知情同意与风险评估｡在优化规则过程中,严格保护儿童患者的个人隐私信息,同时对儿童用药进行全面的风险评估,确保用药方案对儿童权益的最小侵害｡

5、结论

规则库的优化目的是在保证患者用药安全的基础上规范医师诊疗行为｡本研究依据大量医学证据,通过一些案例展示前置审核系统儿童用药规则库的优化过程,并以各种指标的变化评价临床实践应用的效果,其中,系统审核后医师修改率的增加说明药学干预的有效性得到进一步提高;任务合格率的提高说明儿科处方审核质量得到进一步改善;发药窗口不合理处方登记率的下降,说明规则的优化可以提高系统审核的准确性｡同时,药师在参与规则库的建立和维护中,提高了处方审核和用药指导能力,促进药师的职业发展｡此外,优化规则库还能为儿科药物研发提供方向性指导,鼓励制药企业针对儿童特殊需求开发新药,填补市场空白｡未来,应继续加强规则库的优化工作,及时纳入最新的科研成果和临床指南,确保审核标准的时效性和准确性｡

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基金资助:许昌市科学技术局市级重点研发与推广专项(No.20230213068);

文章来源:张慧丽,徐贞贞,田京辉,等.基于循证医学证据的门诊儿童用药前置审核规则库的精细化管理[J].中南药学,2025,23(05):1452-1458.