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GMNN SMIM22在子宫内膜癌患者中的表达及预后的关系

2023-11-10 45 上传者：管理员

摘要：目的探讨Geminin(GMNN)、小整合膜蛋白22(SMIM22)在子宫内膜癌患者中的表达及与预后的关系。方法选择台州市肿瘤医院及台州市第一人民医院肿瘤科2020年6月—2022年6月在行手术切除120例子宫内膜癌患者组织蜡块标本作为观察组，另取子宫内膜癌患者标本切缘的癌旁正常组织120例作为对照组。比较两组GMNN、SMIM22高表达的情况，并比较不同年龄、淋巴结转移、脉管浸润、FIGO分期、肌层浸润、分化程度子宫内膜癌患者的GMNN、SMIM22高表达率。采用Pearson相关分析法分析子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22高表达率与预后的相关性。结果观察组患者的GMNN、SMIM22高表达率分别为65.00%、62.50%,均明显高于对照组的1.67%、2.50%,差异均有统计学意义(P<0.05)。GMNN、SMIM22高表达率与年龄之间差异无统计学意义(P>0.05),在无淋巴结转移、有淋巴结转移患者中GMNN、SMIM22高表达率分别为28.57%、42.86%、76.09%、68.48%,在无脉管浸润、有脉管浸润患者中GMNN、SMIM22高表达率分别为57.50%、37.50%、81.25%、75.00%,在FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期患者中GMNN、SMIM22高表达率分别为73.91%、69.57%、35.71%、46.43%,在肌层浸润<1/2、肌层浸润≥1/2患者中GMNN、SMIM22高表达率分别为68.24%、71.76%、44.44%、31.11%,在高分化、中分化、低分化患者中GMNN、SMIM22高表达率分别为41.67%、62.50%、80.00%、77.78%、81.48%、37.04%,差异均有统计学意义(P<0.05)。对120例子宫内膜癌患者随访1年后显示，预后良好100例，预后不良20例，预后不良组患者的GMNN、SMIM22高表达率分别为90.00%、85.00%,均明显高于预后良好组的60.00%、58.00%,差异均有统计学意义(P<0.05)。经Pearson相关分析结果显示，GMNN、SMIM22高表达率与预后均呈负相关(r值=-0.450、-0.538,P<0.05)。结论子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22有明显高表达，与患者的淋巴结转移、脉管浸润、FIGO分期、肌层浸润、分化程度有关，与预后有明显的相关性，临床上应予以密切关注，本研究也为今后诊治子宫内膜癌的新靶点提供了方向。

关键词：
Geminin
临床病理特征
子宫内膜癌
小整合膜蛋白22
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子宫内膜癌是发生于子宫内膜的恶性肿瘤，子宫内膜癌发生的高危因素主要有以下4种：①不育是子宫内膜癌的高危因素之一，随着分娩次数增多，危险度下降，不孕者及未产妇与子宫内膜癌的发生关系更为密切，研究发现子宫内膜癌发生的危险与初产妇的年龄无关，但随着末次生产的年龄升高，危险性下降[1,2]。②子宫内膜癌患者的临床表现为月经来潮早、绝经晚，有资料显示，月经初潮超过16岁者危险性降低50%,52岁以后绝经者较49岁以前绝经妇女多4倍[3,4],无排卵月经或月经周期过长患本病的危险性增加；③子宫内膜癌与肥胖、高血压、糖尿病密切相关，因此这三者被称为子宫内膜癌的“三联征”。饮食过量、长期高脂、高胆固醇饮食、缺乏运动会带来肥胖，而肥胖可能导致高血压、高血脂、高血糖的发生，改变机体内分泌环境与垂体功能失调互为因果，影响雌激素的分泌；④卵巢性索间质瘤、多囊卵巢综合征及非典型子宫内膜增生症都与雌激素过高有关，它们与子宫内膜癌的发生关系密切[5,6]。Geminin(GMNN)属于小分子蛋白，主要在细胞分化、增殖中发挥调控功能，在脑胶质瘤、子宫内膜癌中呈现高表达，可能参与恶性肿瘤的发生、侵袭、转移[7]。小整合膜蛋白22(SMIM22)是近年来研究报道的新型与肿瘤相关的蛋白，通过与其他肿瘤蛋白发生相互作用，参与调节肿瘤细胞的增殖[8]。本研究旨在探讨GMNN、SMIM22在子宫内膜癌患者中的表达及与预后的关系，为临床治疗、病情的改善、预后的评估提供参考价值。

1、资料与方法

1.1资料来源

选择台州市肿瘤医院及台州市第一人民医院肿瘤科2020年6月—2022年6月在行手术切除120例子宫内膜癌患者组织蜡块标本作为观察组，纳入标准：①患者均符合《子宫内膜癌诊断与治疗指南》中的临床诊断[9,10];②已签署知情同意书。排除标准：①躁狂症、双向情感障碍、抑郁症；②重要内脏器官功能性病变；③高血压、糖尿病；④免疫系统、内分泌系统、血液系统疾病；⑤合并其他的恶性肿瘤。另取癌旁正常组织120例作为对照组。其中观察组年龄为40～70岁，平均年龄为(51.23±4.15)岁，体质量指数(BMI)为24～27 kg/m2,平均BMI为(25.08±1.03)kg/m2;对照组年龄为40～70岁，平均年龄(51.17±4.12)岁，BMI为23～26 kg/m2,平均BMI为(24.00±1.12)kg/m2。两组的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.0),具有可比性。本研究已得到本院伦理委员会的审批。

1.2方法

检测所需要的试剂由福州迈新生物技术有限公司提供鼠抗人GMNN、SMIM22单克隆抗体，莱卡生物系统有限公司提供DAB显色试剂盒。将收集的子宫内膜癌组织蜡块标本选择浓度10%的中性缓冲福尔马林实施固定，采用常规的石蜡标本进行连续切片-包埋和储存。免疫组化检测采用EnVision技术系统对组织切片染色，使用PBS作为阴性对照，GMNN定位于细胞核，SMIM22定位于细胞质中的核质。阳性的判定标准为：均可见核着色，呈棕黄色阳性着色出现，依据阳性的着色程度进行记录分数：棕褐色为3分，黄色为2分，浅黄色为1分，无着色为0分。并对阳性细胞所占比例的分数进行统计：比例>50%为4分，比例27%≤3分≤50%,比例6%≤2分≤26%,比例6%≤1分≤25%,<6%为0分。根据着色程度评分、阳性细胞所占比例进行评分，0分≤阴性<3分，4分≤弱阳性≤5分，6分≤中度阳性≤7分，≥8分为强阳性，其中强阳性、中度阳性均判定为高表达，阴性和弱阳性判定为低表达。

1.3统计学分析

以SPSS 25.0软件进行统计学处理，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；采用Pearson相关分析法分析子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22高表达率与预后的相关性；P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组GMNN、SMIM22高表达率比较

观察组患者的GMNN、SMIM22高表达率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1,图1～2。

表1两组GMNN、SMIM22高表达率比较[例(%)]

2.2子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22高表达率与临床病理特征的关系

GMNN、SMIM22高表达率与年龄之间差异无统计学意义(P>0.05);在淋巴结转移、脉管浸润、FIGO分期、肌层浸润、分化程度患者中GMNN、SMIM22高表达率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

图1肿瘤组织GMNN(+)

图2癌旁组织GMNN(-)

2.3不同预后患者GMNN、SMIM22高表达率比较

对120例子宫内膜癌患者随访1年后显示，预后良好100例，预后不良有20例，预后不良组患者的GMNN、SMIM22高表达率均明显高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22高表达率与预后的相关性

经Pearson相关分析结果显示，GMNN、SMIM22高表达率与预后均呈负相关关系(r=-0.450、-0.538,均P<0.05)。

表2子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22高表达率与临床病理特征的关系[例(%)]

表3不同预后患者GMNN、SMIM22高表达率比较[例(%)]

3、讨论

子宫内膜癌是发达国家最常见的女性生殖系统肿瘤，发展中国家在女性生殖道恶性肿瘤中居第三位，仅次于卵巢癌和宫颈癌，每年有接近20万的新发病例[11,12]。在北美和欧洲其发生率仅次于乳腺癌、肺癌及结、直肠肿瘤，高居女性生殖系统癌症的首位[13]。子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，近年来流行病学统计发现有逐年上升且年轻化的趋势[14,15]。诱发子宫内膜癌的高危因素可能与下列原因有关：①肥胖：据研究体质量超过标准体质量的15%危险性会增加3倍，尤其是五短身材，手足纤小的肥胖者[16]。肥胖会使体内性激素结合蛋白降低，雌性激素水平增高，同时肾上腺分析的雄烯二酮可以在脂肪组织中转化为雌酮，脂肪含量越多转化越强，导致体内雌激素水平过高，长期刺激子宫内膜会出现异常增生出现癌变；②不孕不育：有研究表示未孕者比生育一胎的人患上子宫内膜癌的概率高1倍[17]。不孕不育常见的原因以无排卵或黄体功能不良为主，这类女性长期月经紊乱，子宫内膜持续受到雌激素的刺激，出现异常增生导致癌变；③初潮早及绝经延迟：初潮早及绝经延迟，子宫内膜受到雌激素刺激的机会增多，这与排卵异常有关，也与长期雌激素刺激有关；④多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征患者卵巢滤泡持续时间较长，但无法形成成熟的卵泡进行排卵，这促使子宫内膜一直处于雌激素刺激的状态。由于缺乏孕酮的调节和周期性脱落，导致子宫内膜增生异常。同时多囊卵巢综合征患者的雄激素水平是正常女性的30倍，而雄激素可转化为雌酮刺激内膜增生；⑤卵巢肿瘤：卵巢肿瘤具有分泌雌激素的功能，导致月经不调，临床上表现为经期延长、淋漓不尽、绝经后阴道出血等，过量的雌激素刺激子宫内膜导致内膜异常增生出现癌变[18,19]。

GMNN属于多功能蛋白质，在肺癌、前列腺癌、脑胶质瘤、肠癌等恶性肿瘤中呈现高表达，表明具有明显的致癌作用，其参与的致癌机制是促进胚胎干细胞中的上皮质转化以及癌细胞的增殖。有研究表明，GMNN在恶性肿瘤患者机体内的水平表达越高，癌细胞的增殖、转化、侵袭能力越强，癌细胞随血液循环或者淋巴循环转移到人体的其他器官，继续生长形成转移瘤，并发展形成晚期恶性肿瘤，容易危及患者生命，使患者生存期明显受限[20,21]。恶性肿瘤的发生和发展是由于多种信号通路中蛋白的过量表达，这些蛋白主要包括核受体蛋白、激酶蛋白、细胞周期调控因子及其他的功能性肿瘤蛋白，在多种肿瘤的发生和发展过程中起重要作用。其中SMIM22是近年来新发现的肿瘤相关蛋白之一，其能促进局部细胞出现基因突变，癌基因激活，从而引起肿瘤细胞的增殖、分化和转移[22,23]。

本研究结果表明，子宫内膜癌组患者的GMNN、SMIM22高表达率分别为65.00%、62.50%,均明显高于对照组的1.67%、2.50%,差异有统计学意义(P<0.05);GMNN、SMIM22高表达率与年龄之间差异无统计学意义(P>0.05),在淋巴结转移、脉管浸润、FIGO分期、肌层浸润、分化程度患者中，GMNN、SMIM22高表达率比较差异有统计学意义(P<0.05);通过分析是由于GMNN、SMIM22在子宫内膜癌发生早期起重要作用，其异常表达可能导致正常子宫内膜细胞发生癌变，进而导致失控性增殖，引起细胞癌变，在子宫内膜癌的侵袭进展中起一定的作用[24]。子宫内膜癌最新预后的因素主要有肿瘤的恶性程度以及病变的范围，包括手术病理分析、组织学类型、肌瘤的分级、肌层浸润的深度、淋巴转移以及子宫外转移等，还有患者的全身状况、治疗方案的选择，都影响到患者的预后[25]。对120例子宫内膜癌患者随访1年后显示，预后良好有100例，预后不良有20例，预后不良组患者的GMNN、SMIM22高表达率分别为90.00%、85.00%,均明显高于预后良好组的60.00%、58.00%;经Pearson相关分析结果显示，GMNN、SMIM22高表达率与预后均呈负相关(r值=-0.450、-0.538,均P<0.05)。通过分子是由于GMNN、SMIM22均在恶性肿瘤组织中高表达，抑制凋亡，促进细胞增殖，并且二者表达与肿瘤预后都呈负相关，二者之间可能有相关性，结合其各自的作用机制，推测GMNN、SMIM22在机体肿瘤的发生、发展中可能具有协同作用，促肿瘤作用机制为激活细胞信号传导，促进细胞异常增殖。由此可见，临床上今后在诊治子宫内膜癌期间，可加强对组织中GMNN、SMIM22高表达率的测定，为积极早期评估患者病情，指导临床治疗[26]。然而本研究也存在不足，例如未分析子宫内膜癌患者接受治疗后GMNN、SMIM22的水平变化，且仅随访了患者1年的预后情况，随访时间较短，加上总体样本数量较少、来源单一等，今后也有待持续开展更高质量的实验来继续探讨。

综上所述，子宫内膜癌患者GMNN、SMIM22有明显高表达，与患者的淋巴结转移、脉管浸润、FIGO分期、肌层浸润、分化程度有关，与预后有明显的相关性，临床上应予以密切关注，本研究也为今后诊治子宫内膜癌的新靶点提供了方向。

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