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FOXA1表达与子宫内膜癌患者肌层浸润和预后相关性

2023-11-22 51 上传者：管理员

摘要：目的探讨叉头框蛋白A1(FOXA1)表达水平与子宫内膜癌(EC)患者肌层浸润和预后的相关性。方法选取EC患者100例作为研究对象，采用免疫组织化学方法，检测FOXA1表达水平情况，并根据FOXA1表达水平分为高表达组和低表达组；随访观察12个月，评估患者预后情况，绘制Kaplan-Meier曲线，采用log-rankχ2检验对比FOXA1表达水平与患者预后的相关性。结果两组FIGO分期、肌层浸润深度对比差异具有统计学意义(P<0.05);随访观察24个月，因各种原因失访4例(高表达组1例，低表达组3例),最终纳入96例，其中高表达组41例，低表达组55例，Kaplan-Meier生存曲线显示，高表达组生存率显著高于低表达组(log-rankχ2=4.136,P=0.042)。结论 FOXA1表达水平与EC肌层浸润和预后相关，FOXA1高表达水平EC患者肌层浸润程度较轻，预后较好。

关键词：
叉头框蛋白A1
女性生殖道
子宫内膜癌
肌层浸润
预后
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子宫内膜癌(EC)是女性生殖道最常见的恶性肿瘤。长期接触雌激素被认为会导致雌激素依赖型EC的发生发展，甚至影响预后[1]。非对抗性暴露于雌激素会导致雌激素受体α过度激活，从而通过表皮生长因子(EGF)和人胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等生长因子的上调导致增殖。已知几种共激活剂和共抑制剂可调节雌激素受体-α的活性，其中转录因子家族通过促进雌激素受体的结合来增加雌激素受体-α的活性。叉头盒蛋白A1 (FOXA1)是转录因子叉头盒蛋白家族成员之一，与DNA结合可改变染色质结构并促进雌激素受体-α等转录因子的结合[2]。有研究证实[3],FOXA1与肺癌、食管癌、前列腺癌等多种癌症的发病密切相关。除上述实体瘤外，FOXA1表达水平在调节在乳腺癌、卵巢上皮癌核类固醇受体活性方面发挥着重要作用。EC为乳腺癌细胞中雌激素信号通路所必须的因子，其表达与乳腺癌浸润程度和预后的密切相关[4],这说明FOXA1表达的病理作用在激素依赖性癌症中的重要性。由于EC同属于性激素相关的生殖系统肿瘤。因此，本研究将探讨FOXA1表达水平与EC患者肌层浸润和预后的相关性，旨在为EC的治疗提供理论依据。

1、材料与方法

1.1临床基线资料

纳入标准：①符合《子宫内膜癌诊断与治疗指南》[5]中关于EC的诊断标准经病理检查确诊；②均接受手术治疗；③入组前6个月未接受放/化疗或内分泌治疗。排除标准：①合并自身免疫系统疾病；②合并其他部位恶性肿瘤；③合并其他子宫疾病。

1.2方法

1.2.1研究思路

经医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书后。选取2019年2月至2020年4月我院收治的EC患者100例作为研究对象，采用免疫组织化学方法检测FOXA1表达水平情况，并根据FOXA1表达水平分为高表达组和低表达组，对比两组临床特征；随访观察12个月，评估患者预后情况，绘制Kaplan-Meier曲线，采用log-rankχ2检验对比FOXA1表达水平与预后间的相关性。

1.2.2一般资料

记录患者年龄、体重指数、病程、病理类型、EC家族史、合并糖尿病、是否绝经、肿瘤直径、子宫内膜癌手术病理分期[参照《子宫内膜癌诊断与治疗指南》中国际妇产科联盟(FIGO)制定的手术病理分期标准，分为Ⅰ期：患者体内肿瘤局限于子宫体；Ⅱ期：患者体内肿瘤侵犯宫颈间质，但无宫体外蔓延；Ⅲ期：患者体内肿瘤局部和(或)区域扩散；Ⅳ期：患者体内肿瘤侵及膀胱和(或)直肠粘膜，和(或)远处转移]。肌层浸润程度：采用彩色多普勒超声检测仪(迈瑞DC-75 Exp)检测肌层浸润程度。

1.2.3实验室检查资料

入组后抽取患者空腹静脉血4 mL,采用离心机以3000 r/min,离心10 min离心半径15 cm后分离血清，采用美国DPC公司Immulite1000型全自动生化免疫分析仪以化学发光法检测糖类抗原125(CA125),以酶联免疫吸附法测定人附睾蛋白4(HE4)水平。严格按试剂、仪器操作说明书操作进行。

1.2.4 FOXA1表达水平测量

取癌灶中央组织制成标本，免疫组化检测组织用福尔马林固定、石蜡包埋，并切成4μm的切片组织。取石蜡切片，置于60℃温箱中孵育30 min,于二甲苯中脱蜡，梯度乙醇复水。抗原修复采用乙二胺四乙酸抗原修复液，冷却至室温后，用PBS漂洗切片，加入1∶1000稀释后的FOXA1一抗(美国Abcam公司)于4℃孵育过夜。待切片恢复室温，用PBS漂洗，在37℃培养箱中孵化二抗酶标羊抗鼠/兔IgG聚合物(中国上海基因科技公司)30 min。配制DAB显色试剂并用PBS漂洗，进行细胞核染色(苏木精)。清水漂洗、风干后封片。FOXA1着色部位主要在细胞核，阳性反应则定义为细胞核出现黄色或棕黄色颗粒，根据强度评分(阴性：0分；浅棕色弱阳性：1分；棕色中度阳性：2分；深棕色强阳性：3分)和数量积分(阴性：0分；<25%、25%～50%、50%～75%、≥75%分别计1分、2分、3分、4分)相乘的方法对FOXA1表达水平进行评价。总分：0分阴性(-);1～4分弱阳性(+),为低表达；5～8分阳性(++);≥9分强阳性(+++),为高表达。所有染色切片均由两名资深病理科医师用双盲法独立重复阅片。

1.3随访情况

随访观察24个月，每3个月定期于门诊复查，随访时间从出院日开始截止2022年5月1日。记录患者死亡或随访截止时间。

1.4质量控制

统一培训并确定统一调查方案，严格执行纳入标准和排除标准，以确保研究资料客观性和准确性，数据行平行双录。

1.5统计学方法

应用SPSS 22.0软件分析，计数资料采用n(%)表示，采用χ2检验；符合正态分布的连续变量以x¯±s

表示，采用独立样本t检验；绘制Kaplan-Meier曲线，采用log-rankχ2检验对比FOXA1表达水平与EC患者预后间的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 EC患者FOXA1表达情况

免疫组化染色结果显示，42例FOXA1呈高表达状态归为高表达组，其余58例呈低表达状态归为低表达组。

2.2 FOXA1表达与EC临床病理特征的关系

两组FIGO分期、肌层浸润深度对比差异具有统计学意义(P<0.05),其余资料对比差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.3不同FOXA1表达水平患者预后比较

随访观察24个月，因各种原因失访4例(高表达组1例，低表达组3例),最终纳入96例，其中高表达组41例，低表达组55例，Kaplan-Meier生存曲线显示，高表达组生存率显著高于低表达组(log-rankχ2=4.136,P=0.042),见图1。

表1 FOXA1表达与EC临床病理特征的关系

图1不同FOXA1表达水平患者Kaplan-Meier生存曲线

3、讨论

EC是发生于子宫内膜的一组恶性肿瘤，子宫内膜不典型增生、肥胖、代谢异常等为诱发该疾病发生的高危因素，其发生和发展受多种细胞因子及转录调节因子的调节[6]。FOXA1为叉头盒基因家族的基因产物，也被称为“先驱”因子，其被认为是分化正常内胚层来源组织(如肺、肾、肝、胰腺和前列腺)的主要因素。另外，FOXA1能促进雌激素受体与染色质结合，因此，该因子水平也被认为与激素受体相关癌症(如乳腺癌和前列腺癌)相关[7]。乳腺癌中[8],FOXA1表达与乳腺癌的管腔亚型相关；此外FOXA1在大多数卵巢粘液性肿瘤中表达[9]。在激素受体相关作用的背景下，FOXA1在子宫内膜肿瘤中的表达也得到重视。由于子宫肌层浸润是EC患者TMN分期标准和预后影响因素，因此本研究重点探究FOXA1表达与子宫肌层浸润和预后间的关系，以为子宫内膜癌早期发现和治疗提供特异的生物靶向治疗靶点。

子宫肌层浸润深度是决定EC预后的关键因素，同时也是治疗决策的影响因素。一项前瞻性研究中发现[10],有或没有深层子宫肌层侵犯的患者的五年存活率分别为60%和80%;Akar等[11]研究显示，与子宫肌层浸润程度小于1/2的患者相比，大于1/2患者盆腔淋巴结转移的发生率要高6～7倍，手术分期较晚，且对于子宫肌层浸润较深的患者，应考虑进行更积极的手术分期，包括盆腔和主动脉旁淋巴结切除术，这进一步强调子宫肌层浸润深度的重要性。FOXA1是雌激素活性调节的重要因子，其对癌细胞增殖的影响一直是一个有争议的话题。在子宫内膜癌中，廖常英等[12]研究发现，子宫内膜癌的浸润程度和深度越高，FOXA1阳性比例也越高；而在孟琳等[13]研究中却认为，FOXAl的阳性表达率随着病理分期、组织分级、肌层浸润深度以及淋巴结的转移呈下降趋势，这与廖常英学者研究中的描述相反。另外，Karpathiou等[14]研究中发现，外源性FOXA1应用可抑制子宫内膜癌细胞的增殖和迁移，且FOXA1表达与淋巴结状态呈负相关。本研究中结果显示，FOXA1水平高者浸润程度越轻，且国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅲ期占比较低。笔者认为，与廖常英结果不一致可能为该学者研究中所有患者均为雌激素受体表达者，而除雌激素受体外，大多数子宫内膜癌也表达雄激素受体。Hashmi等[15]在评估子宫内膜癌标本的研究中证明，FOXA1表达与雄激素受体表达显著相关，因此推测FOXA1对子宫内膜子宫内膜癌的发展和进展的影响可能与雌激素和雄激素受体表达的差异有关。关于这一点仍需进一步研究，以确定FOXA1影响肌层浸润的确切机制。

FOXA1在乳腺癌中的临床相关性已被广泛分析，最近对乳腺癌的全球基因表达研究表明[16],高FOXA1表达与ERα和孕激素受体呈正相关，FOXA1表达与癌症更好的特异性生存相关，因此，FOXA1表达被认为是乳腺癌预后良好的预测因子。与乳腺癌相似，子宫内膜癌是一种激素依赖性癌症。Tosun等[17]在子宫内膜癌中检测到FOXA1的核免疫反应性，同时发现FOXA1的免疫反应性与子宫内膜癌的淋巴结状态呈负相关，提示FOXA1是子宫内膜癌预后的影响因素。但刘念等[18]基于TCGA数据库分析子宫内膜癌组织FOXA1 mRNA、FOXA2 mRNA、FOXA3 mRNA与预后的关系发现，FOXA1 mRNA与预后无显著关系。最近，一项前瞻性研究显示[19],低FOXA1水平与原发性和转移性子宫内膜癌病变患者的预后较差相关。本研究中，高水平FOXA1生存率显著高于FOXA1水平者，结合以往研究分析认为FOXA1的过表达抑制子宫内膜癌细胞的增殖和迁移，而FOXA1的敲低可反过来促进子宫内膜癌Ishikawa细胞的增殖和迁移。这些发现可以部分解释FOXA1在子宫内膜癌中的良好预后能力。

综上所述，FOXA1表达水平与EC患者肌层浸润和预后的相关性，FOXA1高表达水平EC患者肌层浸润程度较轻，预后较好。本研究也存在一定不足，由于各种因素的限制，尚未对样本中雌激素和雄激素受体的表达进行观察，且样本量相对较少，这可能为确定FOXA1对疾病进展的影响提供了进一步的数据，后期将弥补上述不足进一步探讨。

参考文献:

[5]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫内膜癌诊断与治疗指南(第四版) [J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(8):880-886.

[12]廖常英,凌玲,王作龙,等.子宫内膜癌癌组织叉头框蛋白C1表达的水平及意义[J].解剖学杂志,2020,43(5):400-403.

[13]孟琳,张蓓,赵爱,等.FOXA1､p16在子宫内膜癌中的表达情况及其临床意义[J].中国性科学,2018,27(7):46-49.

[18]刘念,蔡鸿宁.基于TCGA数据库的子宫内膜癌组织中FOXA1､2､3 mRNA表达分析[J].山东医药,2019,59(20):53-56.

文章来源:郭小芬,杨然,董莉丽等.FOXA1表达与子宫内膜癌患者肌层浸润和预后的相关性[J].实用癌症杂志,2023,38(11):1827-1830.