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非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔单抗化疗后肺部并发症的特点及对生存率的影响

2021-10-12 110 上传者：管理员

摘要：目的:探讨非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗化疗后肺部并发症的发生率、发病特点及对生存率的影响。方法:收集2011年1月至2016年6月在我院接受含利妥昔单抗方案化疗的163例NHL患者作为研究对象,观察患者肺部并发症的发生率、发病特点,采用单因素与多因素分析观察肺部并发症与患者3年死亡率的相关性。结果:163例患者中共37例患者发生64例次呼吸系统并发症,并发症发生率为22.70%。肺部并发症和无肺部并发症患者性别、年龄、体质量指数、NHL类型、NHL分期、左心室射血分数、利妥昔单抗总剂量相比较差异均无统计学意义(P>0.05),肺部并发症患者肺/胸膜受累患者百分率高于无肺部并发症患者,差异有统计学意义(P<0.05)。患者3年生存率为80.98%。单因素和多因素分析均显示,肺部并发症是影响NHL患者预后的风险因素(P<0.05)。结论:NHL接受利妥昔单抗化疗后肺部并发症与患者3年死亡风险增加相关。

关键词：
利妥昔单抗
化疗方案
恶性淋巴瘤
生存率
肺部并发症
非霍奇金淋巴瘤
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恶性淋巴瘤是发生于淋巴组织或淋巴结的恶性肿瘤，发病率约占全身恶性肿瘤的2.46%,其中90%为非霍奇金淋巴瘤,几乎可侵犯机体任何器官和组织，恶性程度高，严重威胁患者的生活质量和生命安全[1]。早期积极有效的化疗干预可有效控制病情恶性程度，延长患者的生存时间，但部分患者起始治疗时化疗敏感度不高，也有部分患者完全缓解后易复发。利妥昔单抗是作用于B细胞CD20抗原嵌合型单克隆抗体，对细胞毒性敏感性较佳，联合化疗治疗NHL可提高临床疗效和延长疾病缓解期，利妥昔单抗联合CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)化疗方案已经成为CD20+B细胞NHL的一线治疗方案[2]。既往研究[3,4]显示，接受化疗的NHL患者常出现肺部并发症，R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)方案治疗的老年患者肺部并发症发生率高达40%,其中10%的患者为严重肺部并发症，自体骨髓移植的NHL患者呼吸系统并发症是导致患者死亡的重要原因。NHL患者呼吸系统并发症与细菌、病毒、真菌、孢子虫等感染，利妥昔单抗引发的间质性肺炎，CHOP相关的心脏毒性和肺水肿及NHL引发的肺部受累等相关，即NHL患者暴露于多种呼吸系统并发症危险因素中综合作用的结果。本研究通过对含利妥昔单抗化疗的NHL进行回顾性分析，探讨NHL患者肺部并发症的发生时间、发病原因及对患者生存率的影响，现将结果报告如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2011年1月至2016年6月在我院接受含利妥昔单抗方案化疗的NHL患者作为研究对象。纳入标准：①病理组织学检查诊断为NHL,免疫组织化学检测提示CD20阳性；②初诊患者，入组前未接受过其他相关治疗，采用CHOP方案或R-CHOP方案联合利妥昔单抗治疗；③临床资料完整可供分析。排除标准：①合并利妥昔单抗应用禁忌者；②化疗前存在肺部感染、间质性病变、慢性阻塞性肺疾病、心源性肺疾病等肺部疾病者；③精神疾病患者；④重要资料缺乏，无法完成统计分析者。共纳入患者163例，其中男性97例，女性66例；年龄48～76岁，中位年龄63岁。

1.2研究方法

查阅患者病历，记录患者的人口学资料、NHL类型、NHL分期、伴随疾病、基线超声心动图检查结果、利妥昔单抗、类固醇给药等结果，患者呼吸系统并发症定义为开始化疗后经过胸部成像、超声、血液和痰培养、支气管肺泡灌洗(如有则记录)等检查结果评估为新发的呼吸系统病变，所有肺部检查结果均经由呼吸科医师进行会诊并确诊。自化疗开始之日作为起点，以患者随访死亡或研究截止为终点，计算患者的总生存期，观察患者3年生存率，采用单因素和多因素分析影响患者3年生存率的风险因素。

1.3统计学方法

采用SPSS23.0进行统计学数据分析，计量资料采用均数±标准差(x¯±s)表示，采用t检验，不符合正态分布资料采用非参数秩和检验，采用Cox比例风险回归模型计算呼吸系统并发症对生存的影响，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1NHL患者肺部并发症特点及分布特点

163例患者中共37例患者发生64例次呼吸系统并发症，并发症发生率为22.70%,发生例次率为39.26%,化疗3个月内发生33例次，4～6个月发生15例次，7～12个月发生8例次，>12个月发生8例次。主要诊断依据为CT和症状(23例次，35.94%)、血培养阳性(18例次，28.13%)、呼吸道标本培养阳性(13例次，20.31%)、呼吸道病毒检查阳性(10例次，15.63%)。64例次呼吸系统并发症中，细菌性肺炎38例次(59.38%)、病毒感染或共感染11例次(17.19%)、肺孢子虫肺炎2例次(3.13%)、充血性心力衰竭(CHF)加重4例次(6.25%)、败血症休克时的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)3例次(4.69%)、弥漫性肺泡出血2例次(3.13%)、胸膜或肺淋巴瘤4例次(6.25%)。64例次发作中25例次(39.06%)需要入住ICU,15例次(23.44%)需要有创机械通气。

2.2是否并发肺部并发症患者临床特征的比较

肺部并发症和无肺部并发症患者性别、年龄、体质量指数(bodymassindex,BMI)、NHL类型、NHL分期、左心室射血分数、利妥昔单抗总剂量相比较差异均无统计学意义(P>0.05),肺部并发症患者肺/胸膜受累患者百分率高于无肺部并发症患者，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.3肺部并发症对NHL患者死亡风险的影响

随访到3年时共发生死亡患者31例，3年生存率为80.98%。单因素和多因素分析均显示，肺部并发症是影响NHL患者死亡率的风险因素(P<0.05)(表2和表3)。

3、讨论

本研究显示，22.70%的NHL患者接受含利妥昔单抗化疗方案治疗后出现肺部并发症，其中超过50%的首次肺部并发症发生于在化疗后3个月内，并发症类型以感染性病因尤其是细菌感染为主。JULES-ELYSEE等[7]对77例NHL和霍奇金淋巴瘤(HL)患者的研究显示，77例患者自体骨髓移植治疗后有35例(45.45%)患者发生肺部并发症，肺部并发症相关性死亡率为26%。HORWITZ等[8]对35例NHL患者的研究显示，自体移植后出现肺部并发症13例(37.14%)。但目前单纯化疗后肺部并发症的研究较少见报道，目前的资料多来自临床研究的不良事件报告，COIFFIER等[3]报道显示肺不良事件发生率为30%,SEYMOUR等[9]研究报道肺部并发症发生率为27%。本研究中NHL患者肺部并发症发生率与COIFFIER、SEYMOUR等研究一致，而低于JULES-ELYSEE、HORWITZ等骨髓移植患者的报道。

本研究中感染是呼吸道并发症主要原因，感染性疾病所占比例高于SEYMOUR等临床研究报道，与COIFFIER等研究类似。本研究观察到的多数肺部感染是细菌感染，病毒感染也常见，2例患者为肺孢子虫感染，JULES-ELYSEE等对自体骨髓移植的患者随访显示，NHL患者常见的曲霉、巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒感染，这些在本研究中均未观察到。ENNISHI等[10]及KATSUYA等[11]研究显示，利妥昔单抗用药与肺孢子虫感染之间存在相关性，接受利妥昔单抗治疗的NHL患者肺孢子虫感染发生率高达13%。本研究虽然发病率低于上述研究，但仍提示在评估接受含利妥昔单抗方案化疗的NHL患者出现肺部并发症时，应考虑存在肺孢子虫感染的可能。

BURTON等[12]报道应用利妥昔单抗治疗可引起肺损伤，表现为间质性肺炎，近年来随着利妥昔单抗用药范围增多和药物研究的深入，利妥昔单抗相关性肺间质损伤报道不断增多。SALMASI等[5]对560例NHL患者的回顾性分析显示，利妥昔单抗仅轻度增加间质性肺炎发生风险(3.9%vs1.3%,P=0.07)。本研究中对患者化疗前后CT进行详细评估后，仍未观察利妥昔单抗相关的肺间质病变，考虑到既往报道也多为个例或小样本报道，表明利妥昔单抗引发的肺间质病变是罕见事件。尽管既往研究[13]显示，NHL患者易发生血栓栓塞性事件，但多数为深静脉血栓，急性肺栓塞的发生率不到2%。本研究中未观察到肺栓塞发生，考虑与本研究队列患者数量较少和肺栓塞发病率较低有关。