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儿童非霍奇金淋巴瘤的预后因素分析

2024-06-21 77 上传者：管理员

摘要：目的:研究儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)的预后影响因素。方法:纳入2012年1月到2022年12月期间我院小儿血液内科收治的初发NHL患者108例，收集病历资料；采用寿命表法计算5年总生存率(OS)、无进展生存率(PFS),用Cox比例风险模型对预后影响因素进行分析。结果:108例NHL患儿中，男女比例2.72∶1,平均年龄为7.82岁。所有患儿均接受规范化疗，其中死亡21例，复发/进展24例，5年累积OS 79.0%,累积PFS 71.0%。单因素分析显示，中枢神经系统侵犯、乳酸脱氢酶(LDH)、D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、预后营养指数(PNI)等因素影响患儿的预后；多因素分析显示，LDH、D-二聚体、PNI为独立的预后因素。由LDH、D-二聚体、PNI构建危险评分模型，危险评分高值组的生存率明显低于低值组。结论:目前儿童非霍奇金淋巴瘤化疗效果良好，LDH、D-二聚体、PNI是儿童非霍奇金淋巴瘤独立的预后因素，并且由LDH、D-二聚体、PNI计算得来的危险评分可用于儿童NHL的预后评估。

关键词：
D-二聚体
乳酸脱氢酶
炎症指数
非霍奇金淋巴瘤
预后营养指数
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非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组异质性淋巴系肿瘤，恶性度高、侵袭性强，占儿童及青少年恶性肿瘤的7%,并且发病率随着年龄的增长而增加[1]。随着临床研究和治疗方案的进展，非霍奇金淋巴瘤的预后已明显改善。在过去30年中，诊断为 NHL 的儿童、青少年和年轻成人的总生存率已提高到80%～90%[2],但仍有部分NHL患儿出现疾病进展、复发、死亡等不良事件。因此筛选出影响儿童NHL的预后指标，对NHL患儿进行全面评估，加强个体化治疗，有益于提高NHL患儿的长期生存率。

研究显示，除肿瘤的自身特征(组织病理学类型和免疫表型、分子遗传学、肿瘤负荷等)外[3,4,5],营养状况、免疫-炎症状况等指标对肿瘤患者预后的评估同样非常重要[6,7]。恶性肿瘤患者常合并营养不良，且发生率较高，部分患者因营养不良及其并发症而死亡[8]。预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)由外周血淋巴细胞计数和血清白蛋白计算得来，最初用于评估患者的营养状态及胃肠道手术存在的风险等级[9]。目前，作为一项能够反映患者营养-免疫状态的指标，PNI已用于多种恶性肿瘤患者的治疗和预后的评估[10,11,12]。此外，由多种血液免疫细胞触发的炎症反应在肿瘤进展中起重要作用，每种类型的细胞都发挥其独特的生物学功能，机体和肿瘤内的免疫-炎症状态也是它们共同作用的结果[13,14]。近年来，经外周血细胞计数计算得来的炎症指数(LMR、NLR与PLR等)已被国内外学者证实可以应用于多种成人实体肿瘤的预后评估[15,16,17]。

本研究通过回顾性分析我科收治的108例NHL患儿病历资料，分析影响儿童NHL预后的危险因素，探讨炎症指数及预后营养指数对儿童NHL预后的影响。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年1月至2022年12月我院小儿血液内科收治的108例初治NHL患儿为研究对象。收集所有患儿的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：(1)经组织病理学或骨髓细胞、胸水细胞检查证实为NHL患儿；(2)年龄≤14岁。排除标准：(1)入院确诊后即退院者；(2)既往有化疗病史者；(3)有先天性疾病者。收集所有患儿的临床资料进行回顾性分析。该研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 诊断与治疗

所有患儿均通过组织病理学或骨髓细胞、胸水细胞检查确诊，并依据中国临床肿瘤学会(CSCO)治疗指南予以规范化疗。分期标准采用修订版国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统[18]。

1.3 评价指标

根据患儿入院时化验中的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数和血清白蛋白含量分别计算LMR(淋巴细胞与单核细胞比值)、NLR(中性粒细胞与淋巴细胞比值)、PLR(血小板与淋巴细胞比值)和PNI(预后营养指数)。其中，LMR=淋巴细胞计数/单核细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，PNI=淋巴细胞计数×5+血清白蛋白。

1.4 疗效评估

疗效判断参考国际儿童非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准[19]:完全缓解：所有病灶消失；进展：定义为 CT或MRI检查SPD灶增大>25%;FDG-PET多维尔评分为4或5分，同时残留病灶 FDG摄取值比基础值升高；出现新发病灶；初诊时BM或CSF细胞形学阴性，治疗期间BM或CSF新出现细胞形态学阳性的淋巴瘤细胞。

1.5 随访

随访至2023年6月30日截止。无进展生存期(progression free survival, PFS)是指患者从接受治疗开始，一直到发现疾病进展，或是发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。总生存期(overall survival, OS)指自诊断之日起至任何原因引起死亡的时间或随访终点的时间。

1.6 统计学分析

使用SPSS 25.0统计学软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料用均数±标准差

表示，计数资料采用例数或百分率(%)表示。采用受试者曲线(ROC)计算Youden指数，确定评价指标最佳截断值(cut-off)。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用log-rank检验，采用Cox回归分析NHL患儿预后不良的相关因素。P< 0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 基本临床资料

108例患儿中，男79例(73.1%),女29例(26.9%),男女比例 2.72∶1,平均年龄为7.82岁，95%CI(7.15,8.50)。B细胞型非霍奇金淋巴瘤62例(57.4%),T细胞型非霍奇金淋巴瘤42例(38.9%), NK细胞型非霍奇金淋巴瘤4例 (3.7%);Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患儿分别为3例(2.8%)、22例(20.4%)、66例(61.1%)、17例(15.7%)。11例(10.2%)患儿在诊断时即存在中枢神经系统侵犯。

2.2 预后及危险因素分析

2.2.1 预后情况

108例患儿进行系统评估后，予以规范化疗。复发/进展者有24例(22.22%),发生中位时间为6(4.25,10.75)月。有21例(19.44%)患者死亡，其中3例死于感染，余18例死于淋巴瘤进展。5年累积OS 79.0%,5年累积PFS 71.0%。

2.2.2 非霍奇金淋巴瘤预后危险因子的单因素和多因素分析

以预后是否良好为因变量，以性别、年龄、肿瘤细胞分型、临床分期是否为Ⅲ/Ⅳ期、中枢神经系统是否侵犯、LDH、D-二聚体、LMR、NLR、PLR、PNI为自变量进行单因素分析，结果表示中枢神经系统侵犯、LDH、D-二聚体、NLR、PNI是NHL患儿预后的相关因素(P<0.05),见表1;纳入中枢神经系统侵犯、LDH、D-二聚体、NLR、PNI变量，构建多因素Cox比例风险模型，结果发现：LDH、D-二聚体、PNI对生存时间的影响具有统计学意义(P<0.05),是影响NHL患儿预后的独立因素，见表1。

2.3 危险评分的预后意义

2.3.1 构建危险评分模型

依据Cox多因素回归分析结果，最终获得3个变量用于构建危险评分模型：危险评分=(0.001)×LDH+(0.0003)×D-二聚体+(-0.054)×PNI。根据ROC曲线计算Youden指数，以最大Youden指数对应的数值作为截断值，得出危险评分的截断值分别为-1.712(敏感度0.600,特异性0.833)。

2.3.2 危险评分与临床特征

以危险评分截断值作为分界值将患者分为低值组和高值组，比较两组患者的基本情况，结果显示：两组患者在性别、年龄及肿瘤细胞类型上无差异，但高值组III+IV期患者比例高于低值组，结果具有统计学差异 (P<0.05),见表2。

2.3.3 危险评分与非霍奇金淋巴瘤患者的生存分析

以危险评分截断值作为分界值将患者分为低值组和高值组，分别绘制患者的生存曲线，结果表明：危险评分对非霍奇金淋巴瘤患儿的PFS有预测意义，高危险评分组患者有更短的PFS和更差的临床结局(P<0.001),见表3、图1。

表1 PFS相关危险因素的生存分析

表2 危险评分与临床特征分布n(%)

表3 危险评分的生存分析

图1 危险评分预后评估

3、讨论

淋巴瘤是最常见的儿童恶性肿瘤之一，约占所有儿童恶性肿瘤的15%,仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，且非霍奇金淋巴瘤较霍奇金淋巴瘤发病率更高[20,21]。研究显示儿童 NHL呈高度侵袭性，约71.9% 的患者就诊时已多为进展期(Ⅲ、Ⅳ期)[22,23]。本组病例中，Ⅲ+Ⅳ期比例76.8%,5年累积总OS 79.0%,这与报道相近。

PNI,是一种基于外周血淋巴细胞计数和血清白蛋白水平评估免疫和营养状况的新方法。淋巴细胞是机体免疫系统重要的细胞成分，主要参与免疫反应，抑制肿瘤细胞增殖和转移。淋巴细胞数量减少会削弱免疫系统功能，导致癌细胞的逃逸，最终增强癌细胞的恶性生物学行为[24]。血清白蛋白是临床上常用的营养评价指标，白蛋白低水平与免疫功能受损、血管通透性增加和微环境改变相关，这些改变有利于肿瘤细胞的生存[25]。研究表明，PNI 的下降可反映炎症反应加重和营养状况不良，与多种癌症的生存率密切相关[26,27,28]。YAN D等[29]对DLBCL患者、LI N 等[30]对鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者以及MOZAS P等[31]对滤泡型淋巴瘤患者临床研究中，均指出PNI水平为独立预后不良因素，可有助于风险分层和临床决策。在本研究中，以儿童NHL患者作为研究对象，结果显示低PNI是儿童NHL不良预后的危险因素，提示PNI同样适用于儿童NHL的预后评估。因此，在儿童NHL的临床诊治过程中，对于低PNI水平的患者需要通过营养支持和治疗来纠正营养不良状况，以达到改善NHL患儿预后的目的。

在肿瘤学中，LDH水平升高是肿瘤糖酵解活性增强和缺氧导致肿瘤坏死的产物，与高肿瘤负荷有关，是一种对肿瘤患者病情评估非常有价值的酶。大量临床研究表明LDH可作为不同肿瘤的重要预后指标，且已经被 Federico、M.D.Anderson 等肿瘤研究中心纳入淋巴瘤的预后评估项目[32]。在本研究中，结果显示高LDH水平同样是儿童NHL预后不良的危险因素。此外，有研究发现LDH与肿瘤免疫之间也存在密切联系。肿瘤为了获得更多的能量，会优先利用 LDH 参与的糖酵解途径。在这一过程中， LDH通过增加乳酸的产生可改变肿瘤微环境，使得免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的增强，以及肿瘤杀伤细胞，如自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的抑制，进而促进肿瘤细胞的免疫逃逸[33]。因此，结合肿瘤免疫与肿瘤负荷的预后指标可能更有效预测儿童NHL的预后。此外，LDH值也可以识别具有发生肿瘤溶解综合征风险的患者[34]。对于LDH显著增高的淋巴瘤患儿，需高度重视肿瘤溶解综合征的发生，在风险分层的基础上，应采取相应的预防以及治疗策略来降低患者的危险。

D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是凝血和纤溶系统激活的重要标志物之一，已在多种疾病的诊断及治疗中得到广泛应用[35]。有研究发现，肿瘤引起的凝血激活与肿瘤的生长密切相关，凝血与纤溶激活伴随肿瘤生长、转移、血栓形成和血管生成全过程[36]。此外，一项Meta分析表明不同类型实体肿瘤患者治疗前血浆D-二聚体升高与不良生存率相关[37]。在本组病例中，D-二聚体增高是影响NHL患者预后的独立危险因素。因此，血浆D-二聚体水平亦有助于评估儿童非霍奇金淋巴瘤患者的预后。除了肿瘤，D-二聚体升高可见于多种临床状况，仍需更多研究数据以明确D-二聚体在儿童非霍奇金淋巴瘤预后判断中的敏感度与特异度。

炎症是公认的肿瘤特征，炎症及免疫在肿瘤细胞增殖、侵袭及免疫逃逸中扮演重要角色[38]。炎症指数(LMR、NLR以及PLR)源自全血细胞参数的简单易得的指标，亦是炎症标志物和疾病活动性的指标，已被广泛应用于肿瘤领域的相关研究[39]。既往研究结果显示，高水平的NLR和PLR以及低水平的LMR与肿瘤不良预后相关[40,41,42]。在本研究中，单因素分析提示高NLR是影响儿童NHL预后的不良因素，但多因素回归分析未能证实其为不良预后的独立危险因素，考虑可能与入组患者数量、肿瘤亚型、感染以及儿童外周血象特点等影响因素相关，需增大样本量，进一步探讨LMR、NLR以及PLR在儿童NHL预后评估的指导意义。

综上所述，LDH水平、D-二聚体水平以及PNI值可作为儿童NHL患者的预后评估指标。但由于本研究仅限于小样本、单中心的回顾性分析，存在一定的偏倚，故而炎症指数以及预后营养指数对儿童NHL患者预后的影响，仍需进一步多中心、大样本、前瞻性研究加以证实。

参考文献:

[26]刘小小,陈秀红,张中冕.体质量指数及预后营养指数对晚期非小细胞肺癌合并非酒精性脂肪肝患者免疫治疗的预后价值[J].现代肿瘤医学,2021,29(22):3954-3958.

[27]杨加鹏,张明杰,陈建嘉,等.术前NLR､LMR､PNI值对胰十二指肠切除术后胰瘘发生的预测价值[J].现代肿瘤医学,2020,28(22):3926-3931.

[28]王水莲,杨芳.预后营养指数对癌症患者预后的临床意义[J].现代肿瘤医学,2019,27(06):1083-1086.

文章来源:王野,张琳琳,迟昨非,等.儿童非霍奇金淋巴瘤的预后因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(14):2591-2595.