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乳腺癌神经浸润与临床病理特征的关系及预后分析

2025-01-21 127 上传者：管理员

摘要：目的神经浸润在乳腺癌中的预后和生存意义尚未明确,本研究旨在分析其与乳腺癌临床病理特征的关系及对预后的影响,为精准评估乳腺癌的预后提供依据｡方法选取2018年1月—2021年12月在湖州市妇幼保健院诊治的159例乳腺癌患者为研究对象,根据患者是否存在神经浸润,分为神经浸润组(43例)和非浸润组(116例)｡比较2组临床病理特征,采用单因素及多因素logistic回归分析影响乳腺癌发生神经浸润的危险因素,用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,比较2组无病生存期的差异｡采用Cox回归分析探究影响乳腺癌患者预后的因素｡结果 159例乳腺癌中,43例(27.0%)发生神经浸润｡单因素分析显示,2组T分期､腋窝淋巴结转移､TNM分期､Ki-67表达水平差异均有统计学意义(P<0.05);多因素logistic二元回归分析显示,腋窝淋巴结转移､TNM分期､Ki-67表达水平均为乳腺癌发生神经浸润的独立影响因素(P<0.05)｡43例伴神经浸润患者无病生存率为67.4%,116例无神经浸润患者无病生存率为87.9%,差异有统计学意义(χ2=12.693,P<0.05)｡单因素Cox回归分析显示,雌激素受体､孕激素受体､T分期､TNM分期､核分级､神经浸润､分子分型均为患者预后的影响因素(P<0.05);多因素Cox回归分析显示,三阴型乳腺癌､神经浸润均为患者的独立预后因素(P<0.05)｡结论腋窝淋巴结转移､TNM分期､Ki-67高表达是乳腺癌发生神经浸润的独立相关因素,神经浸润是乳腺癌患者的独立预后因素,可作为评价预后的指标｡

关键词：
PNI
乳腺癌
恶性肿瘤
神经内部
神经浸润
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乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,发病率居女性恶性肿瘤之首,严重影响女性的生命健康[1 ]｡早期乳腺癌5 年生存率已高达90% ,但仍有5%~30%的乳腺癌患者会发生局部､区域复发或者远处转移｡复发转移严重影响患者的生存与预后,是乳腺癌患者死亡的首要原因[2 ]｡因此,明确判断乳腺癌术后发生复发与转移的高危因素,能为患者提供更合适的预防和干预措施｡神经浸润(perineuralinvasion ,PNI )是癌细胞侵入神经内部､周围或穿过神经并沿神经延伸,其与多种恶性肿瘤的不良预后密切相关,目前已在胃癌､口腔癌､尿路上皮癌等研究中广泛报道,是不良预后的特征性指标之一[3-5 ]｡但对于乳腺癌神经浸润会影响预后的观点仍有争议｡本研究通过回顾性分析159 例乳腺癌患者的临床病理资料,探讨神经浸润与乳腺癌临床病理特征及预后的关系,为临床上选择合理的干预和预防措施提供依据｡

1、资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2018 年1 月—2021 年 12 月在湖州市妇幼保健院诊治的女性乳腺癌患者｡纳入标准:(1 )临床病理及随访资料完整;(2 )首诊为原发浸润性乳腺癌;(3 )术中均行前哨淋巴结活检术,手术方式分保乳术或全乳切除术± 腋窝清扫,术后进行规范化治疗[化疗､内分泌治疗､放疗､抗人表皮生长因子受体-2 (humanepidermalgrowthfactorreceptor-2 , Her-2 )靶向治疗等];(4 )无其他恶性肿瘤病史｡排除标准:(1 )存在远处转移;(2 )合并严重的肝､肾疾病等基础疾病;(3 )合并其他恶性肿瘤病史｡根据纳入与排除标准,最终纳入159 例女性患者,年龄为28~80(52.8±9.5 )岁｡根据患者是否存在神经浸润,分为神经浸润组(43 例)和无神经浸润组(116 例)｡所有研究对象均知情同意,本研究经过湖州市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准(2023-J-107 )｡

1.2 研究方法

收集乳腺癌患者的年龄､T 分期､腋窝淋巴结转移､核分级､分子分型､神经浸润､肿瘤淋巴结转移(tumornodemetastasis ,TNM )分期､雌激素受体(estrogenreceptor ,ER )､孕激素受体(progesteronere ceptor ,PR )､Her-2 ､Ki-67 ､手术方式､放化疗情况等临床病理资料,录入数据库进行统计学分析｡其中TNM分期根据第8 版美国癌症联合委员会乳腺癌标准分期,分子分型根据《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》2023 版分为LuminalA ､LuminalB ､Her-2 过表达型及三阴型乳腺癌｡

1.3 病理指标阳性结果判读

病理切片均由2 位具有高级职称的病理科医师判读｡神经浸润阳性为显微镜下发现肿瘤细胞包绕神经分布,超过神经周长的 33% 或侵犯神经鞘3 层中的任意一层｡ER ､PR 阳性为病理切片中阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞比例≥1% ｡Her-2 阳性判读标准为Her-2 (3+)或Her(2+)且Fish 检测阳性｡Ki-67 阳性表达为病理切片中阳性细胞百分比≥15% ｡

1.4 随访方法

以电话联系及门诊复查方式进行随访,无病生存期(diseasefreesurvival ,DFS )为从手术日期开始至疾病复发转移的时间,随访截至2023 年6 月 30 日｡

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS25.0 统计学软件进行分析｡计量资料以x±s 表示,2 组间比较采用成组t 检验;计数资料以例(% )表示,比较采用χ2 检验,等级资料采用Mann-WhitneyU 检验;乳腺癌患者发生神经浸润影响因素分析采用logistic 回归分析｡应用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,并采用Cox 回归进行预后的单因素和多因素分析｡P<0.05 为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1 神经浸润情况

159 例浸润性乳腺癌患者中43例(27.0% )发生神经浸润,116 例(73.0% )无神经浸润｡

2.2 2组乳腺癌患者临床病理参数比较

单因素分析结果显示,2 组乳腺癌患者T 分期､腋窝淋巴结转移､TNM 分期､Ki-67 表达水平差异均有统计学意义(P<0.05 ),年龄､ER ､PR ､Her-2 ､核分级､分子分型､放疗､手术方式､化疗差异均无统计学意义(P>0.05 ),见表1 ｡将单因素分析中差异有统计学意义的临床病理指标纳入多因素二元logistic 回归分析,以是否发生神经浸润为因变量(发生神经浸润=1 ,未发生神经浸润=0 ),以T 分期､腋窝淋巴结转移､TNM 分期､Ki-67表达水平为自变量(T 分期,≥T2=1 ,T1=0 ;腋窝淋巴结转移,有=1 ,无=0 ;TNM 分期,Ⅲ 期=2 ,Ⅱ 期=1 , Ⅰ 期=0 ;Ki-67 ,高表达≥15%=1 ,低表达<15%=0 )｡结果显示,腋窝淋巴结转移､TNM 分期､Ki-67 表达水平是乳腺癌发生神经浸润的独立影响因素(P<0.05 ),见表2 ｡

2.3 乳腺癌根治术后的生存分析

在随访过程中,43例伴神经浸润患者中出现复发转移14 例,无病生存率为67.4% ;116 例无神经浸润患者中出现复发转移14例,无病生存率为87.9% ;2 组间比较差异有统计学意义(χ2=12.693 ,P=0.001 ),患者生存曲线见图1 ｡以是否发生复发转移为因变量(发生复发转移=1 ,未发生复发转移=0 ),以年龄､ER ､PR ､Her-2 ､Ki-67 ､腋窝淋巴结转移､T 分期､TNM 分期､核分级､神经浸润､分子分型､放疗､手术方式､化疗为自变量[年龄>50 岁=1 ,≤50 岁= 0 ;ER ､PR ､Her-2 ,阳性=1 ,阴性=0 ;Ki-67 ,高表达≥ 15%=1 ,低表达<15%=0 ;神经浸润､腋窝淋巴结转移､放疗､化疗,有=1 ,无=0 ;T 分期,≥T3=2 ,T2=1 ,T1=0 ; TNM 分期,Ⅲ 期=2 ,Ⅱ 期=1 ,Ⅰ 期=0 ;核分级,Ⅲ 级=2 ,Ⅱ级=1 ,Ⅰ 级=0 ;分子分型,三阴型乳腺癌=(0 ,0 ,0 ),Lu minalA 型=(0 ,1 ,0 )､LuminalB 型=(0 ,0 ,1 )､HER-2 阳性型=(1 ,0 ,0 );手术方式,保乳± 腋窝清扫=1 ,全乳切除± 腋窝清扫=0 ],行Cox 回归分析｡单因素分析结果显示,ER ､PR ､T 分期､TNM 分期､核分级､神经浸润､分子分型是乳腺癌患者根治术后预后的影响因素(P< 0.05 ),见表3 ｡将单因素Cox 回归分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Cox 回归模型分析,结果显示,三阴型乳腺癌､神经浸润是乳腺癌患者根治术后预后的独立影响因素(P<0.05 ),见表4 ｡

表1 2 组乳腺癌患者临床病理因素比较

3、讨论

PNI 是癌细胞侵入神经内部､周围或穿过神经并沿着神经延伸的一种病理学表现,是多种恶性肿瘤的不良预后指标之一｡国内外报道的乳腺癌神经浸润发生率差异较大(3%~38% )[6 ]｡NARAYANP 等[7 ]对8864 例乳腺癌患者资料进行分析发现,神经浸润发生率为 15.6% ｡本研究约有27.0% 的乳腺癌患者发生神经浸润,与上述研究相比,其差异可能与入组病例规模､神经浸润染色方法及神经浸润的判定标准不同有关｡

表2 乳腺癌患者发生神经浸润相关因素的多因素分析

图1 神经浸润阳性､阴性乳腺癌患者生存曲线

表3 乳腺癌根治术后患者预后影响因素的单因素分析

本研究结果显示,是否神经浸润患者T 分期､TNM分期､淋巴结转移及Ki-67 表达情况差异均有统计学意义｡TNM 分期是恶性肿瘤重要的预后指标,T 分期越高和淋巴结转移数目越多,TNM 分期越高,预示患者的生存期越短｡Ki-67 是评估癌细胞分裂与增殖速率的标志物,其阳性率越高,乳腺癌的恶性程度越高｡乳腺癌神经侵犯与肿瘤大小､淋巴结转移､Ki-67 等病理因素密切相关,可能是癌细胞进一步扩散和增殖的结果｡HOSOYAK 等[8 ]报道,乳腺癌神经浸润的发生率与高T 分期､淋巴结转移显著相关,与分子分型无关,排除该研究未纳入TNM 分期及对Ki-67 高表达的划分不同等因素,这与本研究结果一致,但其同时指出脉管癌栓也是神经浸润的独立影响因素｡国内李晓琴等[9-10 ]研究认为淋巴结分期是发生神经浸润的独立影响因素,提示淋巴结分期越高,乳腺癌发生神经侵犯的风险就越大,但在接受新辅助治疗的病例中,仅发现分子分型和核分级是神经浸润的独立危险因素,这可能与接受新辅助治疗后,组织病理学发生改变相关｡乳腺癌细胞可分泌神经活性分子､血管内皮生长因子,促进局部周围神经生长,形成神经浸润[11 ]｡二者同时也刺激淋巴管的生长,促进乳腺癌的淋巴转移｡神经侵犯与淋巴结转移可能受到类似分子信号通路的调控,但这仍需从分子机制上分析二者潜在的联系｡

表4 乳腺癌根治术后患者预后影响因素的多因素分析

关于神经浸润对乳腺癌预后的影响目前仍存在争议,相关研究报道少见｡以往有少量文献报道认为,神经浸润与乳腺癌患者的预后无关｡近年来YEKEDÜZ E 等[12 ]研究表明,PNI 影响乳腺癌患者5 年无病生存期,且三阴型乳腺癌与乳腺癌的不良预后密切相关｡本研究发现三阴型乳腺癌､神经浸润是乳腺癌患者根治术后的独立预后因素,这与YEKEDÜZE 等[12 ]报道大致相同｡与无神经浸润的乳腺癌患者相比,伴神经浸润的乳腺癌患者无病累积生存率更低,与文献[13 ]报道相符,提示神经浸润可作为乳腺癌患者预后不良的参考指标之一,也再次验证伴神经浸润的乳腺癌患者预后不良｡三阴型乳腺癌有高侵袭性､高转移潜力及分化程度差等生物学特性,生存期较短,预后差[14 ]｡三阴型乳腺癌主要依赖于化学治疗,无法从内分泌治疗和抗HER-2 靶向治疗中获益,而且仅有20%~30%的三阴型乳腺癌对化疗敏感[15 ],因此三阴型乳腺癌患者通常较早出现复发转移[16 ]｡HOSOYAK 等报道发现神经浸润是影响乳腺癌远处转移的独立风险因素,NARAYANP 等[7 ]研究表明神经浸润是影响乳腺癌局部复发的独立风险因素｡本研究将复发转移作为研究终点,在未来的研究中,可根据局部复发､远处转移对患者进行分层,为神经浸润作为判断乳腺癌预后的指标提供更充分的依据｡

综上所述,神经浸润对判断乳腺癌预后有重要作用｡但本研究为单中心回顾性研究,需扩大研究病例规模,进一步研究其分子机制,为神经浸润作为乳腺癌预后指标提供更可靠的证据｡

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基金资助:浙江省医药卫生科技计划项目(2023KY588);