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氟马替尼二线治疗老年慢性髓性白血病的疗效及影响因素分析

2025-01-17 125 上传者：管理员

摘要：目的分析氟马替尼二线治疗老年慢性髓性白血病(CML-CP)的疗效及影响因素。方法回顾性分析2020—2023年在我院接受氟马替尼作为二线药物治疗3个月以上的25例老年CML-CP病人的病例资料，评估氟马替尼治疗后的疗效、影响因素和安全性。结果 25例病人中位随访24(2～48)个月，22例(88.0%)获得完全血液学缓解(CHR),10例(40.0%)获得主要分子学反应(MMR),中位PFS和OS分别为19.4个月和22.5个月。单因素分析结果显示，Sokal积分为影响病人MMR的因素，Sokal积分、伊马替尼治疗时间和治疗前耐药状态是获得完全细胞遗传学反应(CCyR)的影响因素。血液学不良反应发生率为28.0%(7/25),非血液学不良反应发生率为20.0%(5/25)。结论氟马替尼二线治疗老年CML-CP安全有效。

关键词：
CML
慢性髓性白血病
氟马替尼
老年人
血液肿瘤
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慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是一种起源于骨髓造血干细胞的血液肿瘤，约占成人白血病的15%[1]。临床上常选择伊马替尼作为老年CML的一线治疗药物，但有相当一部分老年CML病人对伊马替尼耐药或不耐受[2]。氟马替尼是我们中国自主知识产权的新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对BCR-ABL激酶有更强的抑制活性[3]。Ⅲ期临床研究证实，氟马替尼一线治疗CML的疗效优于伊马替尼，缓解更快、更深，且安全性更优[4]。但是，老年人群二线治疗使用氟马替尼的报道较少。本研究采用回顾性研究方式，观察氟马替尼作为二线药物治疗老年CML的疗效、安全性，并分析相关影响因素，为老年CML病人临床用药提供更多依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020—2023年在我院接受氟马替尼作为二线药物治疗3个月以上的25例老年CML慢性期(CML-CP)病人的病例资料，年龄65～81岁，平均(68.2±6.8)岁。纳入标准：经骨髓穿刺检查(包括细胞形态学、遗传学、分子学检查)确诊为CML-CP,伊马替尼一线治疗失败(治疗失败定义标准参照慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)[5]),预计生存时间≥3个月。排除标准：处于加速期、急变期的CML;具有T315I突变的CML;合并严重肝肾功能不全、严重心肺疾病；合并其他恶性肿瘤。所有病人的诊断均参照慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)[5]。转换二线氟马替尼治疗前的耐药状态：(1)血液学耐药，定义为病人3个月未获得完全血液学缓解(CHR)或任意时间失去CHR;(2)细胞遗传学耐药，定义为病人已获得CHR,但相应时间内未获得细胞遗传学反应或任意时间丧失曾经获得的细胞遗传学反应[5];(3)分子学耐药，定义为病人处于CHR和完全细胞遗传学反应(CCyR),服药12个月BCR-ABL/ABL>1%,或任意时间丧失主要分子遗传学反应(MMR)或出现新的突变或其他克隆性染色体异常[5]。本研究已获得所有病人及家属同意并签署知情同意书。本研究方案经安徽医科大学附属亳州医院伦理委员会批准(亳医伦理2023-165)。

1.2 临床资料收集

收集病人各项指标，包括性别、年龄、ECOG评分、Sokal评分、骨髓细胞形态、流式免疫分型、染色体核型、基因突变、结局以及确诊至服用伊马替尼时间。记录氟马替尼治疗后3、6、12个月时的血液学反应、细胞遗传学反应及分子学反应，分析病人是否获得最佳治疗反应。Sokal评分标准和最佳治疗反应的具体标准如下。

Sokal评分标准：依据计算公式：Exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188[(PLT/700)2-0.563]+0.0887(原始细胞-2.1)。得分<0.8为低危，0.8～1.2为中危，>1.2为高危。最佳治疗反应：治疗后3、6、12个月达到最佳反应的标准分别为BCR-ABL≤10%或Ph阳性细胞比例<35%、BCR-ABL≤1%或Ph阳性细胞比例为0、BCR-ABL≤0.1%。

1.3 治疗方案

氟马替尼600 mg口服，1次/d。氟马替尼治疗后 3、6、12个月时完善血常规、BCR-ABL融合基因检查，评估疗效。12个月内获得最佳治疗反应后，每隔6个月完善血常规、BCR-ABL融合基因检查，动态评估疗效。

1.4 疗效及不良反应判定标准

CML的疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学三个方面。疗效评估参考慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)[5]。记录病人治疗期间血液学不良反应和非血液学不良反应的发生情况，不良事件的判定参照美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准(CTCAE) 5.0,分为0～Ⅴ级[6]。

1.5 随访及观察终点

随访截至2024年1月1日。随访方式主要为门诊随访、电话随访和查阅病历。无进展生存时间(PFS)指从病人服用氟马替尼开始到疾病进展至加速期或急变期或随访截止时间。总生存(OS)时间指病人从第一次复发或进展接受二线治疗到死亡或最后随访的时间。

1.6 统计学处理

应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计数资料以频数和百分比(n,%)表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用成组t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 病人的临床特征

共收集25例一线伊马替尼治疗失败病人，其中男13例，女12例，病人中位年龄为68(65～81)岁，ECOG评分0～2分17例，>2分8例，Sokal低危、中危、高危病人分别为7例、11例、6例，确诊至服用伊马替尼的中位时间为13(3～29)d。本次治疗前耐药状态：10例血液学耐药，9例细胞遗传学耐药，6例分子学耐药。

2.2 治疗反应

25例病人使用氟马替尼二线治疗，中位随访24(2～48)个月，获得CHR共22例，10例(40.0%)获得MMR。10例原伊马替尼治疗血液学耐药病人中，9例(90.0%)获得了CHR,除分子学耐药外的病人，12例(63.16%)获得CCyR。单因素分析结果显示，Sokal积分、伊马替尼治疗时间和氟马替尼前耐药状态为影响病人获得CCyR的因素；Sokal积分为影响病人获得MMR的因素。见表1。

表1 氟马替尼治疗反应的单因素分析

2.3 生存情况

随访期内，疾病进展4例，死亡6例，其中非CML相关死亡4例(2例为心脑血管意外，1例为重症肺部感染，1例为交通事故意外事件)。全部病人中，中位PFS和OS分别为19.4个月和22.5个月。

2.4 安全性分析

血液学不良反应发生率为28.0%(7/25),3～4级白细胞计数下降的发生率为0;3～4级贫血的发生率为4.0%(1/25);3～4级血小板减少的发生率为4.0%(1/25)。非血液学不良反应发生率为20.0%(5/25),2例(8.0%)病人出现肝功能损伤，予以保肝治疗好转，腹泻和乏力各有2例(8.0%),予以对症支持治疗后好转，氟马替尼剂量未调整；未见肾功能损伤病人。

3、讨论

TKI在CML中的应用显著延长了生存期，极大改善了病人的预后。由于达沙替尼、尼罗替尼治疗所带来的3～4级血液学不良反应和乏力、肝损、腹泻等非血液学不良反应，以及长期使用所带来的胸腔积液和心血管疾病不良事件，极大程度上限制了达沙替尼、尼罗替尼等二代TKI药物在老年CML人群中的临床应用[7-8]。所以，对于老年CML病人，临床上常选用一代TKI伊马替尼进行治疗。但是，伊马替尼治疗CML仍有一些病人面临治疗失败的结局[9]。有研究显示，有21%的CML病人因伊马替尼的药物不良反应而被迫停止使用[10]。对于伊马替尼治疗失败的老年CML病人，如何调整治疗方案，如何选择更高效和更安全的治疗药物是临床医师关注的重点。

氟马替尼是具有中国自主知识产权的新一代TKI,拥有全新的分子结构，以伊马替尼的分子结构为基础，把苯环替换成吡啶基，而且引入了三氟甲基。这种全新的分子结构具有对BCR-ABL激酶更高的亲和力以及更强的选择性抑制能力。而且，对除T315I突变外的多种突变型BCR-ABL激酶也具有不错的抑制能力[11-12]。多项国内临床研究显示，氟马替尼一线治疗CML-CP的疗效显著高于伊马替尼，药物安全性与伊马替尼相当[13-14]。在临床使用上一线使用氟马替尼表现出良好的成绩，但氟马替尼二线治疗TKI耐药CML的研究较少。本研究回顾性分析25例氟马替尼二线治疗老年CML-CP病人的临床资料，中位随访时间为20个月，在10例伊马替尼治疗的血液学耐药病人中，9例(90.0%)获得CHR;除分子学耐药外的病人中，12例(63.16%)获得CCyR;在全部伊马替尼治疗失败病人中，共10例(40.0%)获得MMR。研究结果提示，对于一线伊马替尼治疗耐药的老年CML-CP,二线使用氟马替尼治疗可使得疗效进一步提升。

老年CML人群在治疗方面更应关注药物不良反应。在本研究中，52%的老年CML-CP病人氟马替尼治疗期间无不良反应发生，其余病人治疗后不良反应以1～2级为主，多可耐受。仅1例病人发现4级血小板减少，考虑为基础疾病进展所致；非血液学不良反应以肝损、乏力和腹泻多见，为1～2级；无胸腔积液、心血管疾病等不良事件发生。本研究中不良反应发生情况与Zhang等[4]的研究报道相似，提示氟马替尼治疗老年CML与其他年龄人群在安全方面相似。研究表明，氟马替尼治疗CML不良反应较少的原因主要有：(1)氟马替尼的特殊分子结构对BCR-ABL激酶的高度选择性抑制；(2)对血小板源性生长因子受体β(PDGFRβ)、C-Kit激酶的抑制作用较弱；(3)对其他激酶没有抑制作用，从而导致脱靶效应较少[15-16]。与其他第二代TKI相同，氟马替尼与伊马替尼的不良反应较少存在交叉，伊马替尼不耐受的病人换用氟马替尼治疗后安全性良好，未再出现先前伊马替尼相关的不良反应。氟马替尼良好的安全性将有助于提高老年CML病人治疗的依从性，使病人获得更好的疗效和更好的预后。

本研究为回顾性研究，选取的样本量偏小，可能会导致结果存在偏倚。氟马替尼二线治疗老年CML病人的疗效和安全性以及影响疗效的因素仍需要大样本、前瞻性临床试验来证实。

参考文献:

[5]中华医学会血液学分会.慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)[J].中华血液学杂志,2020,41(5):353-364.

[14]张小帅,刘兵城,杜新,等.氟马替尼与伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病慢性期患者的有效性及严重血液学不良反应发生率比较[J].中华血液学杂志,2023,44(9):728-736.

基金资助:亳州市重点研发计划项目(bzzc2023061);

文章来源:张司琪,孙晓星,杨世礼,等.氟马替尼二线治疗老年慢性髓性白血病的疗效及影响因素分析[J].实用老年医学,2025,39(01):70-73.