急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)是老年人群常见的血液系统恶性疾病。2021年美国国立综合癌症网络统计结果显示超过半数的AML患者年龄≥65岁[1],同时，年龄≥60岁为该病的独立预后不良因素[2]。老年AML易继发于其他血液系统恶性疾病，复杂染色体核型检出率高，多药耐药基因表达率高；且老年人基础疾病多、脏器功能衰退、骨髓储备功能不佳，采用标准化疗及诱导治疗常无法取得良好的治疗结果。加用中药治疗该病填补了单纯西药治疗的不足，中药在改善患者基础状态、缓解化疗副作用和预防复发等方面具有优势。本课题前期研究证实加用中药汤剂治疗老年AML确能提高临床疗效、减少不良事件的发生[3,4]。

史哲新教授是天津中医药大学第一附属医院血液科主任医师，博士生导师，国家中医药管理局重点学科、国家中医药管理局重点专科学科带头人，第三批全国优秀中医临床人才，从事中西医结合血液内科临床、科研和教育工作三十余年，在老年AML治疗方面有着丰富的临床经验，作为带头人完成《老年急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中西医结合诊疗专家共识》的制定，确立了老年AML的中西医结合分层治疗办法。本研究整理史哲新教授治疗老年AML的中药处方，通过数据挖掘方法总结史教授治疗老年AML的经验及学术思想，以期为临床提供借鉴。

1、资料与方法

1.1处方来源

收集2020年9月-2022年9月于天津中医药大学第一附属医院史教授门诊就诊的老年AML患者的中药处方资料，录入Microsoft office Excel建立数据库，由双人核对保证数据的完整性与准确性。

1.2诊断与纳排标准

急性髓系白血病诊断参照《血液病诊断及疗效标准(第四版)》[5],纳入符合AML诊断标准、年龄≥60周岁的患者。排除急性早幼粒细胞白血病，及病历资料不全的患者。

1.3中药名称规范

中药饮片名称根据《中华人民共和国药典(2020年版)》一部[6]及《中药学》[7]进行规范化处理，并区别同一药材的不同饮片，如“地黄”规范为“生地黄”,与“熟地黄”相区别；“北败酱”规范为“败酱草”;“炒白术”规范为“麸炒白术”等。

1.4数据处理

应用Microsoft office Excel软件对数据库中的药物进行频次频率统计及性味归经统计；应用IBM SPSS Statistics 26.0软件对药物进行聚类及因子分析；应用IBM SPSS Modeler 18.0软件对药物进行关联规则分析并绘制模型图。

2、结果

2.1药物频次分析

共收集到中药处方133首，涉及中药药味125味，总用药频数2 461次，平均每首方剂用药19味。其中，使用频次前30位的中药饮片见表1,频次前3位的中药饮片分别是炒鸡内金、茯苓和茜草、白花蛇舌草和全蝎。参照由凌一揆主编的《中药学》[7]对高频药物进行分类整理，发现涉及10类药物，其中使用最多的为补虚药，其后依次是止血药、利水渗湿药等。见表2。

表1饮片使用频数及频率排序

2.2性味归经分析

对录入的中药进行属性统计，结果显示，药性以寒性使用频次最多，其次依次为平、温、凉、热；药味以甘味使用频次最多，其次依次为苦、辛、淡、涩、酸、咸；归经以入脾经频次最多，其次依次为肺、肝、胃、心、肾、小肠、膀胱、大肠、胆、三焦、心包。见图1。

表2高频药物归类  

2.3关联规则分析

对使用频次由高到低排序的前30味高频中药进行基于Apriori算法的关联规则分析，设置最低条件支持度为40%,最小规则置信度为95%,设定前项数为2,关联规则“前项→后项”,按置信度从高到低排序得到9个核心三药组合：清半夏、白花蛇舌草→陈皮，清半夏、全蝎→陈皮，仙鹤草、侧柏叶→茜草等，见表3。设置最低条件支持度为50%,最小规则置信度为85%,设定前项数为1,关联规则“前项→后项”,按支持度从高到低排序得到9个核心药对：白花蛇舌草→全蝎，全蝎→白花蛇舌草，陈皮→清半夏等，见表4。所有规则提升度均>1,表明各药物组合均存在良好关联性。

图1中药性味归经雷达图   

表3三药组合关联规则分析  

表4药对关联规则分析

设置弱链接上限为10、强链接下限为30,绘制网络图，展示药物关联规则及其链接强弱程度，关联网络图中线条颜色深表示药物间关联度高，同时出现的可能性大，见图2。由图2可见有较强相关性的药物是全蝎、党参片、白花蛇舌草、清半夏、陈皮、茯苓、茜草、炒鸡内金。

图2药物关联规则网络图   

2.4聚类分析

对用药频数排序前30位的高频药物进行系统聚类，方法选择组间连接及皮尔逊相关性，设置最小聚类数为2、最大聚类数为10,得到聚类分析树状图，见图3。据图3显示，当类间距为22.5时，30味药物可形成5个聚类处方，分别是A1:焦六神曲、焦麦芽、火麻仁、侧柏叶、仙鹤草、茜草、白茅根；A2:黄芪、当归、蒲公英、泽泻；A3:酒女贞子、墨旱莲、白花蛇舌草、全蝎；A4:制远志、麸炒白术、党参片、炒鸡内金、酸枣仁；A5:甘草片、首乌藤、陈皮、清半夏、三七粉、茯苓、姜厚朴、北柴胡、麸炒枳壳、茵陈。

图3高频药物聚类分析树状图  

2.5高频药物因子分析

对用药频数前20位的高频药物进行因子分析，KMO和巴特利特检验显示：KMO值0.512,巴特利特球形度检验近似卡方1 199.601,自由度190,显著性0.000,差异有统计学意义，说明数据适合进行因子分析。选择主成分分析，生成碎石图，可得6个特征值>1的公因子，见图4,累积方差贡献率为67.736%。进行最大方差法因子旋转，设置载荷系数绝对值>0.4,得到旋转后的成分矩阵，提取出6个公因子列表展示，见表5。并得到根据旋转元件矩阵生成的旋转空间组件图，见图5。

表5高频药物公因子成分

3、讨论

现代中医将急性白血病称为“急髓毒”“骨髓癌”,认为其发生与毒邪相关，核心病机为正气虚损、内邪滋生、邪毒内侵而致病[8,9],以髓毒为病理基础，正虚为发病关键。史哲新教授认为，老年AML的治疗当以扶助正气、补益虚损为根本，正盛则可以退邪；又以攻克邪气、清除髓毒为关键，攻邪则正得以安；同时调摄血液防止出血，结合患者刻下症加减用药。本研究总结史教授辨治老年AML的经验和用药特点如下。

图4高频药物因子分析碎石图   

图5高频药物因子分析旋转空间组件图  

3.1益气健脾，扶正气以制毒邪

因年老体衰，正气懈惰，老年AML患者面临着毒邪胶着难祛，进一步损伤机体，复发难治率高，化疗等峻猛攻伐的治疗手段难以坚持应用的问题。针对此，史教授以益气健脾法为主治疗，辅以和胃、补阴之法，以扶助正气、补益虚损。益气健脾、补益中焦可使气血化生有源，补后天之本充养一身之正气，用以抵抗毒邪；和胃之法助脾消化，一方面加强中焦补益作用，另一方面可助药物吸收；补阴之法可资阴血、养骨之膏髓，亦能改善化疗伤阴伤血的副作用。

所用药物平、温二性占比高，甘味最多，归脾经最多。高频药物分类得到常用的益气药物党参、黄芪、甘草片、麸炒白术，常用健脾和胃药物炒鸡内金、茯苓、陈皮、清半夏、焦三仙等。结合关联规则、聚类及因子分析可得益气健脾的常用药对为黄芪-当归、陈皮-清半夏、党参片-麸炒白术、黄芪-炒鸡内金、茯苓-甘草片等，常用补阴药对为酒女贞子-墨旱莲。黄芪、当归二药为经典方剂当归补血汤的主要成分，《医方考》言：“补血汤者，有形之血不能自生，生于无形之气故也。《内经》曰‘阳生阴长’,是之谓尔。”当归补血汤补气以鼓动血脉，补阳生阴助好血化生，使正气得到充养。参、苓、术、草四药组成四君子汤，《医方考》言其“四药皆甘温，甘得中之味，温得中之气，犹之不偏不倚之君子也”,四君子汤为益气健脾第一方，是扶助正气、改善机体基础条件的良方。陈皮、清半夏则取意于二陈汤，是燥湿化痰、理气和中的基础药对，助中焦运化。女贞子、墨旱莲为二至丸，滋阴养血、清补肝肾、益髓填精，二药配合，益下荣上，为平补精髓的佳方。临床诊疗中史教授常将以上几首基础方合用共奏扶正补益之效。

3.2解毒，清髓毒而养正气

扶正祛邪、清除癌毒是治疗恶性肿瘤的主要治则[10]10]。老年AML髓毒难清是亟待解决的重要问题，但由于老年人体质不似青壮年之盛壮，治疗时不可急功近利迅猛攻伐，必以扶助正气与祛除邪气并重，使邪去正复方可疗愈，因而解毒之药选取须精简高效。

结合高频药物关联规则、聚类及因子分析可得最常用解毒抗癌药对：全蝎-白花蛇舌草。全蝎为中医“以毒攻毒”理念的典型例证，正所谓毒邪深则非攻不可，用有毒药物借其峻猛之性以攻邪，借药毒对抗癌毒。本病髓毒位深难及，治疗运用全蝎性峻力猛行窜之特性则可直达病所。现代药理研究证明蝎毒多肽作为中药全蝎中的有效成分可直接影响白血病干细胞活性，抑制增殖，诱导其分化与凋亡[11,12]11-12],从而控制疾病。白花蛇舌草为草本清热解毒治疗癌病的代表，其性寒凉，味甘、苦，用于本病常出现的毒热炽盛证有良好效果。现代临床将其用于多种恶性疾病均有获益[13]13],现代药理研究也证实白花蛇舌草具有抑制肿瘤细胞增殖、抗癌抗炎的作用[14,15]14-15]。史教授治疗本病时常以此药对为清热解毒、消散痼疾的基础药对。

3.3止血调血，控血液而护元真

贫血、出血是白血病常见的临床现象，老年患者骨髓储备不佳、血管状态不好，常表现为更难恢复的骨髓抑制和更多的出血意外，重要脏器的出血意外会危及患者生命，因而止血调血在治疗中非常重要。

结合因子分析F1、聚类及关联规则分析可以得到最常用止血药物组合为茜草、侧柏叶、仙鹤草、白茅根、三七粉，与传统止血方剂茜根散相比，本药物组合取止血之意而去滋养之性，不用阿胶、地黄等气味厚重之品，恐其性恋邪；又在止血药物选用时侧重选带有祛瘀作用的药味，意在调控血液。皮下出血即为离经之血，为瘀血，唐容川《血证论》有言：“凡系离经之血，与营养周身之血已睽绝而不合，此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化权，故凡血证，总以祛瘀为要。”此瘀血因出血而得，因此不可用桃仁、红花等活血之品祛瘀，只可止血，兼以祛瘀。茜草、三七等品尤为合适，止血而不滞血，祛瘀而不伤正。此外，养心也是调摄血液的重要部分，六十岁心气始衰，难以控摄血液，久病气血不足也会损伤心气，史教授常用当归、制远志、炒酸枣仁、首乌藤等药物以养心安神，使心得养以调控血液，并可改善患者因贫血产生的心悸不寐等不适症状。

3.4用药特色中正平和、动静结合

本研究统计结果显示药物寒热属性比例相差不大，并多选用平性药物，药味以甘、苦、辛、淡为多，体现出遣方用药的佐治与平衡，全方不过寒过热，而是和缓补虚以扶正、量体攻伐以祛邪，契合老年患者体质与状态。补虚扶正时常用当归补血汤、四君子汤、二陈汤、二至丸化裁；攻邪之时常以毒攻毒与清热解毒二法结合，用全蝎、白花蛇舌草等药物，解毒抗癌而防伤正。寒温相佐、攻补结合，表现出中正平和的用药特点。

方中常加用动药如柴胡、麸炒枳壳、姜厚朴以行气，泽泻以利水渗湿，可助中焦运化，达到补而不滞的目的；在攻邪时，全蝎等虫类药物的走窜捜剃之动力可松透病根，解毒而消散痼疾[16]16]。另外，止血时注重止而不滞，常用茜草、三七、仙鹤草等药物以调血祛瘀，均体现出动静结合的特点。

4、结语

综上所述，史哲新教授治疗老年AML时，主要以益气健脾来扶正，解毒抗癌以祛邪，兼以止血调血法调摄血液改善状态，用药具有攻补兼施、中正平和、动静结合的特点。本研究通过中药处方数据挖掘，总结史哲新教授治疗老年AML的用药规律及学术思想，以期为疾病的治疗提供参考依据。

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文章来源:杜阳帆,闫理想,郭江水等.史哲新教授治疗老年急性髓系白血病用药规律探析:基于数据挖掘技术[J].亚太传统医药,2023,19(11):215-220.