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维奈克拉联合阿扎胞苷治疗白血病的疗效及复发因素分析

2023-11-21 500 上传者：管理员

摘要：目的：观察急性髓系白血病（AML）患者接受维奈克拉与阿扎胞苷联合用药的疗效，探索治疗反应及复发的预测因素。方法：回顾性分析2021年1月至2022年9月在西南医科大学附属医院接受维奈克拉联合阿扎胞苷方案的30例AML患者的临床资料，观察患者的复合完全缓解（CRc）率、总体有效率（ORR）、无病生存期（DFS）。结果：治疗1个疗程后，CRc 16例，ORR为23/30。合并TP53突变的患者治疗反应差（P=0.009）。经1-2疗程后，25例患者获得CR/CRi。最终纳入24例获得CR/CRi的患者观察缓解持续时间，17例复发，复发中位时间3.9(0.6-15.9)个月。Kaplan-Meier曲线分析结果表明MRD转阴是患者维持DFS状态的有利因素（HR=0.5647,95%CI:0.2179-1.464,P=0.007），而NRAS突变是患者维持DFS的不利因素（HR=2.036,95%CI:0.6639-6.245,P=0.0003）。单因素联合多因素COX回归分析结果表明，NRAS突变是影响患者DFS的独立危险因素（HR=5.569,P<0.05）。此外，MRD转阴组（n=8）和MRD未转阴组（n=9）中出现早期复发的病例数分别为0和5例（P=0.012）。NRAS突变组（n=4）和NRAS野生型组（n=13）中出现早期复发的病例数分别为3和2例（P=0.022）。结论：TP53突变是患者接受维奈克拉联合阿扎胞苷出现较差治疗反应的预测因素。在接受上述持续性联合化疗方案下，NRAS突变是影响患者DFS的独立危险因素。此外，具有MRD未转阴及合并NRAS突变的患者发生早期复发的风险大。

关键词：
复发
急性髓系白血病
治疗
维奈克拉
阿扎胞苷
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急性髓性白血病（AML）是髓系造血干/祖细胞恶性克隆性疾病，多数患者病情凶险，预后极差，尤其是老年患者[1]。随着人类对肿瘤细胞生物学和遗传学的深入认知，AML的治疗方案发生了重大改变，大量新药的出现为患者长期生存创造条件[2]。维奈克拉（venetoclax,VEN）是一种口服、高选择性、强效的BCL-2抑制剂，主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞[3]。在AML患者中，BCL-2基因没有重排，也不总是过度表达，研究指出，AML原始细胞降低了凋亡诱导的阈值，且正常造血干细胞对BCL-2抑制的敏感性较低[4]。这些结果促进了BCL-2抑制剂在AML患者中的应用。研究表明，维奈克拉与阿扎胞苷（azacitidine,AZA）联用具有协同诱导细胞凋亡，降低MCL-1水平，减少患者对BCL-2抑制剂的耐药性[5,6]。在疗效方面，与维奈克拉单药（CR/CRi率为19%）相比，一项Ⅲ期临床研究结果表明，阿扎胞苷联合维奈克拉治疗AML患者的复合缓解率高达66%[7,8]。表明，维奈克拉联合阿扎胞苷在AML患者中具有良好的临床应用价值。然而，尽管该方案显著改善了不适合强化化疗人群的生存期，但仍有部分使用该方案的患者不能维持长期获益。为了进一步优化患者化疗方案的制订，本研究探索该方案治疗AML的疗效及复发相关的预测因素。

一、材料和方法

病例资料

回顾性分析2021年1月至2022年9月在西南医科大学附属医院接受维奈克拉联合阿扎胞苷方案治疗的30例AML患者的临床资料。根据世界卫生组织标准确诊为AML。纳入标准：年龄≥75岁或年龄≥18岁伴至少存在以下一种排除强化化疗的共存疾病，(1)需要治疗的充血性心力衰竭或左心室射血分≤50%或心绞痛；(2)1秒用力呼气量（FEV1）≤65%;(3)ECOG评分为2-3分。排除标准：(1)急性早幼粒细胞白血病患者；(2)具有良好细胞遗传学风险的患者。本研究已获得所有患者及家属同意并签署知情同意书。

临床资料收集

收集患者的临床资料，包括年龄、性别、骨髓细胞形态、流式免疫分型、细胞遗传学及分子生物学、既往是否有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）及结局。

治疗方案

具体给药剂量，维奈克拉100 mg d 1,200 mg d 2,400 mg d 3-28，口服，并依据患者血药浓度调整剂量；阿扎胞苷75 mg/（m2·d),d 1-7，皮下注射，同时给予水化、碱化等治疗，以28 d为1个疗程。每个化疗周期结束后均进行骨髓穿刺评估疗效。

随访及观察终点

随访截至2022年10月30日。随访方式主要包括门诊随访、电话随访和住院检查。疗效评估标准参照2022年ELN指南，包括完全缓解（CR）、具有不完全血液学恢复的CR(CRi）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）。另外还采用了复合完全缓解（CRc）和总有效率（overall response rate,ORR）这两个综合评分。其中，CRc指CR+CRi,ORR指CR+CRi+PR。主要疗效终点是无病生存期（disease free survival,DFS），指接受维奈克拉联合阿扎胞苷化疗后第一次出现CR到复发或在CR期间死亡的时间。AML复发定义为骨髓中原始细胞≥5%或发生髓外病变。微小残留病灶（minimum residual disease,MRD）阴性定义为流式细胞术（flow cytometry,FCM）检测到异常免疫表型细胞<10-4。

统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。绘制KaplanMeier曲线，采用log-rank检验比较亚组间的DFS率。影响生存的危险因素分析：单因素分析P<0.1的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析。所有统计检验均采用双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

一般资料

纳入研究的30例患者，细胞遗传学危险度分级均为高危组，中位年龄64.5(26-87）岁，男18例，女12例。23例患者为原发性AML,FAB分型：M0 1例、M1 4例、M2 9例、M4 1例、M5 7例、M7 1例；另7例患者为继发性AML，由骨髓增生异常综合征（MDS）转化。参照美国临床内分泌协会（AACE)2016年发布的肥胖临床指南进行身体质量指数（BMI）分级：体重过低5例，正常范围16例，肥胖9例。30例患者初诊时均进行了二代测序，仅列出检出频率较高的前10个突变基因，分别是WT1、TET2、NRAS、CEBPA、NPMI、DNMT3A、ASXL1、IDH2、RUNX1、TP53，见表1。

疗效评价及影响因素

30例患者均在第一疗程结束后按期复查骨髓及外周血以评估疗效，观察到CR 7例，CRi 9例，PR 7例，NR 7例，CRc为16例，ORR为23/30。25例患者经过1-2个疗程后获得复合缓解。13例患者在经过1-3疗程后MRD转阴。对年龄、性别、原发性AML/继发性AML、BMI、高频基因突变等因素做单因素分析以鉴定维奈克拉联合阿扎胞苷ORR的潜在影响因素，结果显示，TP53突变组与TP53野生型组的ORR差异具有统计学意义（P=0.009）（表2）。表明，合并TP53突变的患者的治疗反应差。

复发及影响因素分析

30例患者完成维奈克拉联合阿扎胞苷方案的中位疗程数为3，完成6个及以上疗程数的患者有7人，共有25例患者最终获得CR或CRi,1例患者因不良反应大更换方案后退出。至随访终点，观察到17例患者复发，复发中位时间3.9(0.6-15.9）个月，另外7例患者仍处于无病生存状态，CR期间无患者死亡。K-M曲线表明，MRD转阴是患者获得较长DFS的有利因素（HR=0.5647,log-rankP=0.007）（图1A），而NRAS突变是AML患者维持DFS的不利因素（HR=2.036,log-rankP=0.0003）（图1B）。将年龄、性别、AML分类、MRD、CR/CRi、高频基因突变等因素进行单因素分析，发现MRD转阴、NRAS突变是患者DFS的潜在影响因素（P值均<0.05）。并将这些因素纳入COX回归以消除混杂因素的影响，结果显示NRAS突变是影响患者DFS的独立危险因素（P值均<0.05）（表3-4）。定义DFS<3个月为早期复发，DFS≥3个月为晚期复发，单因素分析结果发现，MRD转阴组（n=8）和MRD未转阴组（n=9）中出现早期复发的病例数分别为0例、5例，差异具有统计学意义（P=0.012）。NRAS突变组（n=4）和NRAS野生型组（n=13）中出现早期复发的病例数分别为3例、2例，差异具有统计学意义（P=0.022）（表5）。

三、讨论

AML是最常见的白血病类型之一，5年生存率小于33%。文献报道，AML治愈率在不同年龄段间存在较大差异，60岁以下的人群（35%）比60岁以上的人群（10%）获得更高的治愈率[9]。目前，强化化疗仍是治疗AML的主流方案，但对于老年人和健康状况不佳的患者，剧烈的化疗会缩短他们的寿命[10]。由于缺乏安全性更好的低强度治疗方案，许多AML领域的专家支持使用强化化疗方案治疗年龄为60-74岁、基础情况较好、无合并症的老年AML患者。最近，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一系列新药为上述患者改善生活质量及生存预后带来了新机会，包括维奈克拉、IDH1/2抑制剂恩那西尼布和艾伏西尼布、吉妥珠单抗奥唑胺、柔红霉素脂质体/阿糖胞苷制剂CPX-351和口服阿扎胞苷，标志着白血病治疗领域的重大进展[11]。临床前研究数据表明，维奈克拉作为AML的单药治疗，其抗白血病活性有限，促使进一步研究维奈克拉与其他药物联合治疗方案[12]。2020年，一项纳入211名不能耐受强化化疗的AML患者的3期试验中，以维奈克拉+低剂量阿糖胞苷（LDAC）为实验组，安慰剂+LDAC为对照组，发现相较于单独使用LDAC组，维奈克拉+LDAC组的死亡风险降低了25%[13]。同年，一项纳入431名初治AML患者的1b期研究中，以阿扎胞苷+维奈克拉为实验组，阿扎胞苷+安慰剂为对照组，发现接受阿扎胞苷联合维奈克拉的患者的总生存期（OS）更长，且缓解发生率高于单独接受阿扎胞苷的患者[7]。这两项针对AML患者的随机、双盲、安慰剂对照研究的结果共同推动了维奈克拉联合阿扎胞苷化疗方案的批准。这种联合化疗方案是否能媲美强化化疗的疗效呢？一项纳入292例初诊AML患者的回顾性分析结果表明，联合化疗的反应率（76.9%）高于强化化疗组（70.5%），在相同基本因素下联合化疗的中位OS呈有利趋势，尽管差异不具有统计学意义（P=0.0667)[14]。对于复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者，Park等[15]回顾性分析对比了维奈克拉联合低强度治疗与强化化疗（IC）的疗效，指出联合治疗组与IC组的总缓解率及中位生存期相当，差异无统计学意义，且联合治疗组具有更低的治疗相关死亡率。表明，去甲基化药物（HMA）联合维奈克拉治疗方案的疗效与强化化疗方案相似，同时治疗相关死亡（TRM）率更低，其使用前景值得关注。

事实上，当维奈克拉联合阿扎胞苷应用于真实世界，研究结果表明，患者间的异质性对该方案疗效的影响不可忽视，有必要进一步探索联合方案疗效的预测因素，为临床决策提供指导。结合先前的Ⅲ期研究（NCT02993523）和Ib期研究（NCT02203773）的数据，Pollyea等[16]指出，相比于IDH1/2野生型（WT）患者，IDH1/2突变患者的反应率高，缓解持久，OS显著延长，而细胞遗传学风险不影响患者的疗效。Konopleva等[17]进一步指出，FLT3突变和FLT3野生型患者的复合完全缓解率和中位缓解持续时间结果相似，表明，FLT3不影响患者对该方案的反应。一项纳入86例复发或难治性AML(RR-AML）患者的回顾性分析结果表明，NPM1突变与较高的反应率相关，而TP53、KRAS/NRAS和SF3B1的突变与更差的OS相关[18]。目前尚无相关研究进一步探索接受该方案治疗后疾病缓解持续时间及复发的预测因素。本研究回顾性分析了30例接受维奈克拉联合治疗的AML患者的临床和分子特征及结局。单因素分析结果表明，合并TP53突变的患者具有较低的ORR，与文献报道结果[18]一致。K-M生存曲线结果表明，MRD转阴、NRAS突变是影响患者DFS的潜在因素，其中MRD转阴的患者持续缓解时间较MRD未转阴的患者长，NRAS突变患者的持续缓解时间较NRAS野生型患者更短。单因素分析及多因素COX回归分析结果表明，NRAS突变是患者DFS的独立危险因素。目前，对维奈克拉与阿扎胞苷联合用药的治疗周期数仍存在争议，为筛选出持续用药的最佳受益人群，本研究以3个月为阈值，将复发的患者分为早期复发及晚期复发，单因素卡方分析结果表明，MRD未转阴及NRAS突变是持续用药后发生早期复发的潜在预测因素。尽管本研究中合并NRAS突变的复发患者仅有4例，其中3例被认定为发生早期复发，1例因DFS为110 d被认定晚期复发，但4例患者的DFS均较短，认为合并NRAS突变的患者发生早期复发的可能性大。

综上所述，本研究结果表明，TP53突变与较低的治疗反应率相关，而MRD转阴是AML患者维持DFS的有利因素，NRAS突变是AML患者维持DFS的不利因素，且NRAS突变是影响患者DFS的独立危险因素。此外，MRD未转阴及NRAS突变是患者持续接受维奈克拉联合阿扎胞苷化疗发生早期复发的潜在预测因素。但鉴于本研究为回顾性分析，且样本量较小，随访时间短，亟需多中心、大规模的临床研究进行验证。

基金资助:四川省科学技术厅重点项目(2020YJ0339);

文章来源:陈湘,黄纯兰.维奈克拉联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病的疗效及复发预测因素分析[J].中国实验血液学杂志,2023,31(06):1657-1662.