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维奈克拉联合治疗急性髓系白血病的疗效和预后因素分析

2024-01-29 155 上传者：管理员

摘要：目的:探讨维奈克拉(venetoclax, VEN)联合治疗急性髓系白血病(AML)的疗效和预后因素。方法:回顾性分析2020年3月至2023年4月在兰州大学第一医院接受VEN联合治疗的AML患者的临床资料，观察疗效及生存情况，分析其影响因素并评估安全性。结果:本研究共纳入74例AML患者，其中初治AML 43例，复发难治性AML(R/R AML)31例。43例初治AML患者的中位年龄为65岁，复合完全缓解(cCR)率为67.4%(29/43),客观缓解率(ORR)为72.1%(31/43),中位总生存期(OS)为17.3个月。31例R/R AML患者中位年龄为51岁，cCR率为38.7%(12/31),ORR为58.1%(18/31),中位OS为7.1个月。性别、VEN治疗前血细胞计数、基因突变和预后分层与能否获得cCR有关。未获得cCR是患者死亡的独立危险因素。结论:VEN联合治疗AML安全有效，其疗效和生存受分子生物学、细胞遗传学等因素影响。

关键词：
AML
异质性血液系统
强化化疗
急性髓系白血病
维奈克拉
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急性髓系白血病(AML)是一种异质性血液系统恶性肿瘤，好发于老年人，具有复杂的细胞遗传学和分子生物学特征。强化化疗通常是AML患者首选的治疗方案。然而，由于高龄、共存疾病和不良基因组特征的高发生率，超过一半新诊断AML患者无法接受强化化疗[1]。VEN是一种口服的BCL-2抑制剂，可诱导依赖BCL-2存活的肿瘤细胞凋亡，已被批准用于多种血液系统恶性肿瘤。多个机构已批准VEN联合去甲基化药物(hypomethylating agents, HMA)用于因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人AML患者[2,3]。国内外多项研究指出VEN联合HMA可显著改善新诊断AML患者的cCR及OS,cCR率达66.4%-74%,OS达14.7-16.4个月[1,4,5,6]。不仅如此，VEN联合HMA治疗复发/难治性(R/R)AML患者也具有良好的反应和安全性[7]。本研究回顾性分析了兰州大学第一医院74例采用VEN联合治疗AML患者的临床资料，探讨VEN联合治疗AML患者的疗效及预后。

一、材料和方法

病例

选择2020年3月-2023年4月兰州大学第一医院收治的接受VEN联合治疗的AML患者74例。纳入标准：经骨髓细胞形态学、细胞免疫学、细胞遗传学和分子生物学等检查明确诊断为AML;年龄≥75岁或不能耐受强化疗的初治和R/R AML患者；接受VEN联合治疗至少1疗程者。排除标准：急性早幼粒细胞白血病和临床资料不完整者。

患者分组及治疗方案

本研究74例AML患者中，初治AML 43例，治疗方案为VEN+AZA(n=40),VEN+CAG(n=1),VEN+HA(n=1)和VEN+DEC(n=1);R/R AML 31例，治疗方案为VEN+AZA(n=24),VEN+CLAG(n=3),VEN+DHAA(n=1)和VEN+FLAG(n=3)。74例患者中同时接受FLT-3抑制剂者7例。

疗效及安全性评估

疗效评估标准参照2022年欧洲白血病网络(ELN)成人AML诊断和管理[8],包括完全缓解(complete remission, CR),CR伴不完全血液学缓解(CR with incomplete hematologic recovery, CRi),形态学无白血病状态(morphologic leukemia free state, MLFS),部分缓解(partial remission, PR),以及未缓解(no response, NR)。cCR是CR和CRi之和。ORR为CR率、CRi率、PR率、MLFS率之和。总生存期(OS):从治疗开始到最后一次随访或因任何原因死亡的时间。不良反应评估参照常见不良反应事件评价标准4.0版(CTCAE V4.0)。

随访

通过查阅患者门诊或住院相关资料及电话进行随访，随访截止日期为2023年5月7日。

统计学分析

采用SPSS 25软件对数据进行统计学分析。定量数据采用两独立样本t检验或Mann-Whitney检验；分类数据采用χ2检验或Fisher确切概率法；生存曲线用Kaplan-Meier法绘制，组间比较采用log-rank检验。用R软件分析影响OS的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

初治AML临床特征

43例初治AML患者的中位年龄为65(30-78)岁，男性21例，女性22例。NPM1、N/KRAS、IDH1/2、DNMT3A、TET2、FLT3-ITD/TKD、TP53突变发生率较高，分别为15(34.9%)、14(32.6%)、11(25.6%)、10(23.3%)、9(20.9%)、8(18.6%)、8(18.6%),1例患者未发生基因突变。根据2022年ELN风险分层，25例(58.1%)患者预后良好/中等(表1)。

初治AML治疗效果

43例初治AML中29例(67.4%)获得cCR,31例(72.1%)获得ORR,8例(18.6%)复发。经过1疗程VEN联合治疗，88.2%(15/17)达到微小残留病(MRD)阴性；2疗程VEN联合治疗后88.9%(8/9)获得MRD阴性。与获得cCR患者相比，未达到cCR患者治疗前中性粒细胞绝对值更高(P=0.036),女性(P=0.012)和ELN预后不良(P=0.038)患者占比更高，且TET2(P=0.004)、RUNX1(P=0.017)、ASXL1(P=0.014)和CBL突变(P=0.014)率更高。而CR/CRi与Non-CR/CRi患者在其他临床特征方面差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

初治AML生存分析

43例初治AML患者的中位随访时间为13(0.5-31)个月，中位OS为17.3(0.5-31)个月(图1),其中22例死亡，8例复发。不伴ASXL1(17.3 vs 2.8个月，P<0.001)、TP53(18 vs 3.5个月，P=0.036)、CBL突变(17.3 vs 3个月，P=0.026)和获得CR/CRi(18 vs 4.2个月，P<0.001)患者OS显著改善(图2)。将患者的临床特征纳入单因素分析，发现ASXL1、TP53突变和未获得CR/CRi是影响患者OS的不良预后因素，其中未获得CR/CRi是影响患者OS的独立危险因素(表2)。

R/R AML临床特征

31例R/R AML患者的中位年龄为51(18-82)岁，男性22例，女性9例。ASXL1突变7例(22.6%),IDH1/2和CEBPA突变各6例(19.4%),FLT3-ITD/TKD、NPM1和DNMT3A突变各5例(16.1%)。根据2022年ELN风险分层，5例(16.1%)患者染色体核型良好，26例(83.9%)患者染色体核型中等。15例患者接受VEN治疗前有HMA暴露史(表3)。

R/R AML疗效分析

31例R/R AML患者12例(38.7%)获得cCR,18例(58.1%)获得ORR。经过1疗程VEN联合治疗，66.7%(6/9)获得MRD阴性；2疗程VEN联合治疗后80%(4/5)达到MRD阴性。治疗前血小板计数高(51.5 vs 17.0×109/L,P=0.026)、IDH1/2(41.7 vs 5.3%,P=0.022)和RUNX1(25.0 vs 0.0%,P=0.049)突变的患者获得更高的缓解率。两组其他临床特征差异无统计学意义(表3)。

R/R AML患者生存分析

31例R/R AML患者中位随访时间为15.7(0.9-32.9)个月，中位OS为7.1(0.9-32.9)个月(图3),其中20例死亡。<60岁(10.9 vs 4.6个月，P=0.043)、伴IDH1/2突变(NR vs 5.6个月，P=0.046)、染色体核型危险度中等(8.4 vs 1.2个月，P=0.007)、既往未暴露于HMA(10.9 vs 4个月，P=0.023)和获得CR/CRi(NR vs 4个月，P<0.001)患者OS显著改善(图4)。未获得CR/CRi是不良结局的独立危险因素。此外，染色体核型良好和有HMA暴露史在单因素分析中预测生存期缩短，但在多因素分析中无意义(表4)。

不良反应

本研究中所有患者均出现不同程度的骨髓抑制。初治AML患者中11例(25.6%)发生I-II级骨髓抑制，32例(74.4%)出现III-IV级骨髓抑制。血液学不良反应为中性粒细胞减少最常见，最常见的非血液学不良反应为消化系统症状。R/R AML患者中3例(9.7%)发生I-II级骨髓抑制，28例(90.3%)出现III-IV级骨髓抑制。其他不良反应见表5。针对患者出现的一系列血液系统、消化系统及其他不良反应，给予输血、止吐、抑酸护胃、维持电解质平衡等对症治疗。

三、讨论

VEN是一种BCL-2抑制剂，作用于线粒体凋亡途径致肿瘤细胞快速死亡。基于VEN的联合治疗方案改变了AML患者的整体治疗策略。在VEN获批治疗AML之前，HMA单药治疗AML患者的缓解率和生存率有限，VEN与AZA协同消耗氨基酸，影响三羧酸循环，降低α-酮戊二酸水平，升高琥珀酸，从而抑制电子传递链复合物II,选择性靶向白血病干细胞；HMA还可通过下调MCL-1协同诱导细胞凋亡，而MCL-1是VEN耐药的关键因素[9,10]。

VIALE-A临床试验证明，VEN联合AZA治疗不适合强化疗的初治AML的缓解率和OS更高[11]。细胞遗传学和分子生物学特征可帮助预测治疗反应及预后。接受基于VEN治疗的携带NPM1、IDH1/2、CEBPA、TET2或RUNX1突变AML者的cCR和OS更高，而伴FLT3-ITD、c-KIT、TP53、K/NRAS或PTPN11突变者疗效较差[12,13]。而本研究由于样本量有限，携带NPM1、IDH1/2、CEBPA、TET2和RUNX1的初治AML患者分别只有15例(34.9%)、11例(25.6%)、7例(16.3%)、9例(20.9%)和6例(14.0%),其疗效结果与上述文献结果不同。NPM1突变患者对VEN敏感性增加可能与HOX过表达、FOXM1失活有关，FOXM1是一种参与癌症发展和化疗耐药的蛋白质。伴IDH1/2和TET2突变的AML对基于VEN治疗的反应率高可能是由这些分子亚群对BCL-2的依赖性引起的。BCL-2对IDH突变具有合成致死效应，因此携带IDH突变的AML细胞对VEN敏感[14]。Morsia等[9]发现，诊断时3～4级中性粒细胞减少症可显著预测CR/CRi, 本研究中治疗前中性粒细胞绝对值低的患者cCR率更高，这一结果与文献报道结果相似。文献报道，与预后不良组患者相比，预后良好/中等组治疗反应更好且OS延长[15,16],本研究结果与之较为一致。

一项Meta分析结果显示，VEN联合AZA治疗R/R AML的cCR率为30.1%,ORR为45.7%[17]。另一项Meta分析显示，VEN联合HMA/低剂量阿糖胞苷治疗R/R AML的cCR率为32.8%,ORR为38.7%,OS为3.0-6.6个月[18]。本研究中R/R AML患者cCR率为38.7%,ORR为58.1%,与上述文献报道结果基本一致。在R/R AML中，TET2、IDH1/2、ASXL1和RUNX1突变与较高反应率相关[18],而本研究仅在IDH1/2和RUNX1突变中有统计学差异，可能是由于伴TET2和ASXL1突变的病例数较少，分别只有3例和7例。Jonas等[19]发现，既往暴露于HMA的R/R AML对VEN联合方案疗效不佳，这可能与HMA诱导基因突变，导致VEN耐药相关。但也有研究表明，既往暴露于HMA并不能预测缓解率[9,20],本研究结果与该文献报道一致。因此，需要更多的证据来佐证HMA暴露史与疗效的关系。

在初治AML和R/R AML中，能否获得CR/CRi状态是预测患者OS的关键因素。本研究结果显示，与未获得CR/CRi相比，获得CR/CRi的初治AML(18 vs 4.2个月，P<0.001)和R/R AML(NR vs 4个月，P<0.001)OS显著提高，与先前的报道一致[5,21]。因此，临床工作中应尽可能使患者达到CR/CRi状态，以提高OS,改善AML 患者的预后。

总之，VEN联合治疗AML安全有效，不仅提高缓解率还可以延长获得CR/CRi患者的OS,对于老年或不耐受强化疗的AML患者来说是一种可行的方案，具有特定临床和分子特征的患者可从VEN联合治疗中获益。未来应侧重于预测生物标志物的检测，以指导治疗AML。

参考文献:

[3]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版).中华血液学杂志,2021,42(8):617-623.

[5]余国攀,尹昭,蒋玲,等.真实世界中维奈克拉联合方案一线治疗新诊断unfit-AML的疗效和影响因素.兰州大学学报(医学版),2022,48(12):34-40+46.

基金资助:甘肃省自然科学基金资助项目(18JR3RA356);

文章来源:任崇崇,张婉婉,吴庭恺等.维奈克拉联合治疗急性髓系白血病的疗效和预后因素分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(01):104-111.