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白血病患者化疗后合并化脓性髋关节炎2例及文献复习
摘要：粒细胞缺乏感染是血液恶性肿瘤患者化疗后的一种严重并发症，其进展迅速，可能导致危及生命的并发症。其中少见部位的感染，由于诊断困难，经常出现误诊、漏诊等情况。目前正常人群中化脓性髋关节炎案例较少，而白血病化疗后合并化脓性髋关节炎更为罕见，相关报道极少。本研究介绍了2例因白血病入院化疗后出现发热伴关节疼痛患者的诊疗经过，持续关注其体温及感染指标的变化、抗感染方案的改变，最终通过病理证实为化脓性髋关节炎。同时通过对相关文献进行复习总结，以期提高临床对粒细胞缺乏期罕见部位感染的识别和诊疗的认识。
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白血病患者化疗后粒细胞缺乏期感染风险极大，其中化脓性髋关节炎由于罕见且症状不典型等原因，常被漏诊。本研究经苏州大学附属第一医院医学伦理委员会批准[(2023)伦研批第445号],回顾性分析了2例白血病患者，其在化疗过程中反复出现发热、骨痛的表现，抗菌药物治疗多次复发后，采用数字减影血管造影下病变穿刺活检术最终确诊为化脓性髋关节炎的诊治过程并进行相关文献复习，以期为临床提供借鉴。
1、临床资料
案例1:男，34岁，因“乏力1个月余”于2020年9月外院就诊，查血常规示白细胞计数3.0×109/L,血红蛋白38 g/L,血小板计数5×109/L,经骨髓分子生物学检查诊断为急性B淋巴细胞白血病，行VDP方案(柔红霉素55 mg, 第1、8、15天，长春地辛4 mg, 第1、8、15天，醋酸泼尼松片40 mg/次，第1～12天，2次/d)治疗后缓解。2020年12月1日入苏州大学附属第一医院行Hyper-CVAD A方案(环磷酰胺0.56 g/次，第1～3天，2次/d; 表柔比星130 mg, 第4天；长春地辛4 mg, 第4、11天；地塞米松20 mg/次，第1～4、11～14天，2次/d)二次巩固化疗，粒细胞缺乏期持续6 d, 期间予头孢唑肟钠联合伏立康唑及阿昔洛韦预防感染。化疗结束后第2天患者出现发热，热峰38.0 ℃,查降钙素原1.960 μg/L,血清1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)、半乳甘露聚糖检测(GM试验)、导管血及外周血培养等病原学检查均为阴性，予美罗培南治疗后体温正常，但患者出现全身性骨痛，考虑骨髓造血功能恢复所致，予止痛对症治疗后好转出院。
2020年12月26日患者再次出现骨痛，以骶椎、尾椎为主，逐渐加剧，伴体温升高，热峰38.0 ℃;G试验及GM试验阴性，体格检查可见肛周破溃，磁共振成像(MRI)检查示双侧髂骨、髋臼、股骨头及股骨上段骨髓腔异常信号，右侧髋部及股骨上段周围软组织水肿，右髋关节积液(图1A),考虑白血病浸润或感染可能，血常规检查基本正常，骨髓穿刺检查提示本病缓解，予亚胺培南西司他丁钠联合达托霉素联合抗感染2 d后体温恢复正常，骨痛好转，遂予出院。2021年2月初患者再次出现骨痛，逐渐加剧，2月23日查高敏C反应蛋白(hs-CRP)>15.36 mg/L,正电子发射计算机断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)检查示骶骨、两侧髂骨、髋臼及股骨头密度不均，两侧骶髂关节及髋关节关节面虫蚀样破坏，伴葡萄糖代谢增高；两侧髋关节周围软组织水肿，不能排除感染或白血病浸润可能。同年2月27日出现发热，热峰38.3 ℃,予以头孢哌酮舒巴坦钠联合伏立康唑抗感染，3月1日行数字减影血管造影下左髋关节软组织病变穿刺活检术，穿刺物流式细胞学检测未见白血病特征细胞；穿刺涂片见中性粒细胞，未见异型细胞(图1C);病理局部见炎性肉芽和少量纤维及血管组织，提示炎症(图1E);穿刺液培养示铜绿假单胞菌，对亚胺培南敏感。诊断为化脓性髋关节炎。依据药敏试验结果调整抗菌药物为亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，后患者未再发热，治疗期间多次血培养阴性，骨痛缓解。同年3月15日复查降钙素原0.142 μg/L,hs-CRP>15.36 mg/L。后续定期巩固化疗，病情稳定，于2021年6月22日行无关全相合移植，无病随访至今。
案例2:男，25岁，因“血小板减少3 d”于2020年3月至本院就诊，查血常规示白细胞计数9.1×109/L,血小板计数12×109/L,外周血形态原始细胞占72%,经骨髓分子生物学检查后确诊为急性髓细胞白血病，M2可能，行DAC+IAG方案(地西他滨36 mg, 第1～5天；去甲氧柔红霉素10 mg, 第6、8、10天；阿糖胞苷18 mg/次，第6～19天，2次/d; 重组人粒细胞刺激因子150 μg, 第5～18天)诱导化疗后缓解，后规律巩固化疗。期间多次出现粒细胞缺乏期发热，导管血培养及外周血培养均提示大肠埃希菌阳性，考虑为导管相关感染导致的菌血症，予拔除导管及抗感染治疗后导管血及外周血细菌培养均转阴。
2021年10月28日行中剂量阿糖胞苷巩固化疗(3 g/次，第1、3、5天，2次/d),粒细胞缺乏期持续7 d, 期间予头孢哌酮舒巴坦钠及伏立康唑预防感染。化疗结束后第8天患者出现发热，热峰39.3 ℃,降钙素原0.565 μg/L,导管血培养及外周血培养均提示大肠杆菌阳性，G试验、GM试验阴性，予美罗培南联合替加环素治疗1 d后体温恢复正常，予以出院。
院外患者左下肢出现胀痛，1周后体温升高，热峰39.1 ℃,伴畏寒寒战，C反应蛋白(CRP)274.13 mg/L,降钙素原11.43 μg/L,外周血培养示大肠埃希菌阳性，G试验、GM试验阴性。MRI提示左下肢骨髓腔异常信号(图1B)。考虑既往大肠埃希菌败血症病史，本次关节疼痛不能排除感染可能，予亚胺培南西司他丁钠联合替加环素治疗。2021年12月12日再次高热，热峰39.1 ℃,降钙素原11.43 μg/L,CRP 237.62 mg/L,经验性使用亚胺培南西司他丁钠联合替加环素治疗后体温及感染指标数值下降，但关节疼痛无好转。2周后患者再次发热，热峰38.7 ℃,续用当前抗菌药物方案并持续监测感染指标提示CRP及降钙素原逐渐上升。2022年1月2日患者体温达39.9 ℃,伴剧烈关节疼痛，CRP 91.98 mg/L,多次复查MRI均提示双侧股骨骨髓腔内片状高信号影，左髋部周围软组织肿胀，较前进展。于2022年1月5日调整抗菌药物为氨曲南联合头孢他啶阿维巴坦，1月7日查CRP 131.35 mg/L,降钙素原3.93 μg/L,PET/CT示两侧股骨上段及骨盆骨质密度欠均匀，左侧髋关节周围软组织均伴葡萄糖代谢增高，不排除脓腔可能。1月9日，患者体温恢复正常，复查CRP 111.96 mg/L,降钙素原0.26 μg/L,血培养提示大肠埃希菌阳性，续用氨曲南联合头孢他啶阿维巴坦。1月12日行数字减影血管造影下右股骨颈附近病变穿刺活检术：穿刺涂片(图1D)见大量中性粒细胞，符合脓肿改变；病理(图1F)见炎性肉芽伴慢性炎性细胞浸润，考虑左髋关节化脓性感染。由于患者CT示左髋关节周围积液，盆腔脓肿较前无好转，遂于1月22日行左髋关节切开术及软组织切开引流术。术后疼痛明显缓解，患肢功能恢复良好，2月12日引流液细菌培养提示阴性，遂予出院。后患者无病随访至今，但患肢存在跛行。
图1 2例白细胞化疗后合并化脓性髋关节炎患者的影像及病理图片 箭头所指为病变特征处
2、讨论
血液恶性肿瘤患者化疗后粒细胞缺乏期感染的发生率约为14%[1,2];粒细胞缺乏感染后患者病程进展快，病死率高，易合并多种感染性并发症，其中细菌性血流感染是最常见且最严重的合并症。研究表明，血液病患者87.9%的血流感染发生于粒细胞缺乏期，死亡率高达40%[3,4],因此早期识别高风险患者并进行管理十分必要。美国传染病协会2010年更新的粒细胞缺乏感染风险标准提出长期(≥7 d)粒细胞缺乏、高龄、肺炎、胃肠道症状、深静脉置管等是感染高风险因素[5]。另外，住院时间≥9 d、抗菌药物使用数量及时间等被指出也可能是粒细胞缺乏感染的独立危险因素[6,7]。目前在我国粒细胞缺乏感染最常见的部位为肺，约占49.5%[8],上呼吸道、肛周、血液也是感染的常见部位，会阴、中枢神经、髋关节、膝关节等部位感染偶有报道[3,9]。
由于成人髋关节囊已发育成熟，呈封闭状态，且关节囊的血供主要来自小凹动脉，极不丰富，病原菌难以入侵定植，因此粒细胞缺乏期出现髋关节感染在成人中罕见，目前化脓性髋关节炎全球每年发病率约为0.004%～0.01%[10],其临床表现为股骨头形态变化、关节间隙丧失、频繁剧烈疼痛以及关节功能丧失[11],肥胖、年龄、精神障碍和吸烟都是其危险因素[12]。
通过观察本研究2例患者在院内治疗的全过程，我们发现血清降钙素原和CRP水平随治疗进程出现波动，当出现感染时，CRP最为敏感，其上升早于发热等临床症状，而降钙素原出现异常晚于临床症状。有研究指出，血清降钙素原对化脓性关节炎的特异性高，敏感性差[13,14]。也有文章提出相反的结论，陈杰华等[15]及Yu等[16]认为相较于降钙素原，CRP对局部细菌感染的鉴别更有诊断意义[15,16]。因此化疗后粒细胞缺乏期出现发热的患者可以通过监测降钙素原和CRP来辅助临床诊断和治疗，目前病原菌培养仍然是诊断感染的金标准。
由于粒细胞缺乏感染导致的化脓性髋关节炎与白血病髓外浸润都可能以发热起病，因此需要将二者进行鉴别，一旦误诊则会导致患者的不良结局。当出现发热时，应至少采两套血进行培养。由于血培养阴性率较高，一些针对性的指标，如降钙素原、CRP、hs-CRP等也有诊断价值。另外通过影像学检查，如MRI、PET/CT,或者对局部组织进行活检也可以区分两种疾病。本研究2例化脓性髋关节炎患者MRI征象均表现出周围软组织弥漫性肿胀且信号增高，髓外浸润同样可能出现类似征象，两种疾病诊断容易混淆；PET/CT对炎症活动更加敏感，其识别炎症和感染部位的能力主要依赖于参与炎症反应细胞的糖酵解活性[17],有较高的检出性。同时， PET/CT对白血病髓外复发的敏感性及准确性均较高[18],因此我们认为在鉴别髓外浸润与化脓性髋关节炎上PET/CT有更高的诊断价值，一般通过病灶代谢水平的不同即可鉴别；当代谢水平相似时，可以通过观察病灶形态来区分髓外浸润和炎症。目前由于PET/CT价格昂贵，MRI仍然是患者首选。
化脓性髋关节炎的病原菌一般通过手术、受伤、其他部位感染形成菌血症后的血行途径等传播入髋关节，其中血源性感染是最主要的感染方式。这是由于关节滑膜血供丰富且没有限制性基底板，细菌很容易通过血行途径进入关节腔，而关节腔的封闭性也促进了细菌的定植[19]。最常见的病原体是金黄色葡萄球菌[20]。有静脉吸毒史、免疫功能低下的患者更易感染革兰阴性菌，以肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为主，其次为大肠杆菌[9,21]。本研究2例患者均为化疗后粒细胞缺乏期感染革兰阴性杆菌。通过观察导管血培养及外周血培养结果我们推测这2例患者的化脓性髋关节炎的病原菌均来源于静脉插管导管感染，形成菌血症后传播至髋关节。
由于髋关节部位较深、引起的症状不典型等原因往往会延误诊断和治疗，同时感染进展迅速，短时间内可引起败血症，随后出现多器官衰竭和死亡，研究表明，化脓性髋关节炎死亡率高达10%[22],因此一旦做出诊断或强烈怀疑时，应尽早进行合适的抗菌药物治疗。由于髋关节囊血供不丰富，静脉抗感染效果一般，仅部分患者无需手术即可治愈。当患者病程时间长，抗菌药物无法控制髋关节感染时，应迅速进行进一步处理，否则会导致脓毒血症。目前的治疗手段主要包括关节镜灌洗或清创术，切除关节成形术以及一期和二期全髋关节置换术[23]。有对照研究表明进行关节切开引流可以充分去除脓液和坏死组织，对软骨造成的损伤更小[24],这也是目前广泛应用的方法。
综上，白血病化疗后粒细胞缺乏期合并化脓性髋关节炎的案例罕见，其进展快，病死率高，早期识别和管理尤为重要。因此当出现可疑症状时，尽早行影像学或穿刺确诊，及时给予适当的抗感染治疗可以减少并发症，改善患者预后。
参考文献:
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基金资助:国家重点研发计划(2022YFC2502704)~~;
文章来源:芮婧雯,周必琪,李沛城等.白血病患者化疗后合并化脓性髋关节炎2例及文献复习[J].中国医药,2024,19(03):460-463.
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