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华蟾素胶囊对中晚期鼻咽癌放射治疗的增敏作用

2021-07-12 213 上传者：管理员

摘要：目的探讨华蟾素胶囊对中晚期鼻咽癌患者放射治疗的增敏作用及对血清巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂A（cystatinA）表达的影响。方法将122例中晚期鼻咽癌患者随机分为观察组和对照组,每组61例。对照组患者行单纯放射治疗,观察组在单纯放射治疗的基础上加用华蟾素胶囊。两组疗程均为1个放射治疗周期,观察实体瘤疗效及不良反应发生情况,比较血清MIP-3α、cystatinA水平的变化情况,同时随访无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）,并采用多元线性回归进行预后影响因素分析。结果（1）观察组脱落2例,对照组脱落1例,最终完成试验者119例,其中观察组59例、对照组60例。（2）治疗后、治疗后1个月观察组总有效率分别为86.44%、77.97%,对照组分别为71.67%、60.00%;治疗后、治疗后1个月组间实体瘤疗效比较,观察组优于对照组（P<0.05）。（3）治疗前后组内比较,两组血清MIP-3α、cystatinA水平降低（P<0.05）;组间治疗后比较,观察组MIP-3α、cystatinA水平低于对照组（P<0.05）。（4）在不良反应方面,观察组鼻咽部不适程度轻于对照组（P<0.05）。（5）观察组PFS显著高于对照组（χ2=4.266,P=0.039）,两组OS比较,差异无统计学意义（χ2=0.834,P=0.361）。（6）Cox多因素分析结果显示,联合华蟾素治疗是鼻咽癌预后的独立保护因素。结论华蟾素可提高中晚期鼻咽癌患者放射治疗的敏感性,减轻放疗不良反应,延长患者PFS,其机制可能与调节MIP-3α、cystatinA表达有关。

关键词：
华蟾素
巨噬细胞炎性蛋白
放射治疗
鼻咽癌
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鼻咽癌是临床常见的头颈部恶性肿瘤。流行病学研究结果显示，2014年我国城市地区鼻咽癌新发病例约为24300例，占全部恶性肿瘤新发病例的1.17%,死亡病例约为21320例，占全部恶性肿瘤死亡病例的0.96%[1]。中晚期鼻咽癌患者预后相对较差，临床以放射治疗(以下简称“放疗”)为主要手段，但放疗会带来明显的不良反应，严重者会导致患者无法耐受而中断、放弃治疗，因此寻求不良反应更少、耐受性更高的治疗方案是临床亟待解决的问题[2,3]。

近年来，中医药在抗肿瘤中的作用逐渐引起业内关注。华蟾素为传统中药，是中华蟾蜍全皮的水溶性物质，其主要有效成分为蟾毒灵、吲哚生物碱等，具有清热解毒、消肿止痛的效果[4]。研究证实，华蟾素具有提高机体免疫力及抗肿瘤效应[5,6,7,8],但其与放疗是否具有协同效应及两者联用的安全性有待进一步研究证实。巨噬细胞炎性蛋白-3α(macrophageinflammatoryprotein-3α,MIP-3α)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂A(cystatinA)与鼻咽癌的发生、发展、浸润及转移等过程密切相关[9,10]。近年来，我们采用华蟾素治疗中晚期鼻咽癌，观察其对放疗的增敏作用及对患者血清MIP-3α、cystatinA的影响，以期为鼻咽癌治疗方案的选择提供参考，也为华蟾素的临床应用提供数据支持。现将有关结果总结报道如下。

1、资料与方法

1.1病例选择

1.1.1纳入标准

①经影像学、鼻咽镜、组织病理学检查确诊为中晚期鼻咽癌的初诊患者，并拟行放疗；②年龄≤65岁；③体力状况卡氏评分(karnofsky,KPS)[11]>70分；④志愿受试并签署知情同意书。

1.1.2排除标准

①合并重要器官器质性病变者；②既往已接受相关抗肿瘤治疗者；③存在放疗禁忌证者。

1.1.3脱落及剔除标准

①中途因各种原因退出研究者；②临床资料不全者。

1.2一般资料

本研究纳入的122例病例均为2015年2月至2017年12月河南中医药大学第三附属医院肿瘤科收治的中晚期鼻咽癌患者，采用随机数字表分为观察组和对照组，每组61例。

本研究经河南中医药大学第三附属医院伦理委员会批准(批准号：201502011)。

1.3治疗方法

1.3.1对照组

予单纯放疗。放射剂量为2Gy/次，5次/周，7～9周为1个疗程，治疗1个疗程。不同部位的总放射剂量：鼻咽部72～78Gy,面颈联合野36～40Gy,颈部60～70Gy。

1.3.2观察组

在放疗的基础上加用华蟾素胶囊(陕西东泰制药有限公司，国药准字：Z20050846),0.5mg/次，3次/d,口服。4周为1个疗程，每2个疗程间歇1周，治疗直至放疗结束。

1.4观察项目与方法

1.4.1实体瘤疗效

治疗后、治疗后1个月，采用实体瘤疗效评价标准[12]进行疗效评价。①完全缓解(CR):靶病灶消失，淋巴结短直径<10mm;②部分缓解(PR):靶病灶直径之和减少≥30%;③疾病进展(PD):靶病灶直径之和增加≥20%;④疾病稳定(SD):靶病灶直径之和减少<30%,但增加不足20%。

总有效率(%)=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%。

1.4.2血清学指标

分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法测定患者的血清MIP-3α、cystatinA水平。

1.4.3不良反应

治疗后1个月，参考相关文献[13]标准进行不良反应评级，主要包括白细胞降低、血红蛋白降低、皮肤反应、鼻咽部不适发生情况。

1.4.4生存指标

试验过程中对患者进行随访。随访主要方式为患者定期至医院复查，记录无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。随访截止时间为2020年1月。

1.4.5预后因素分析

将一般资料(性别、年龄)、病情资料(临床分期、KPS评分、分化程度)、治疗情况(治疗方式、治疗效果)作为观察变量，采用多元线性回归进行预后影响因素分析。

1.5统计学方法

采用SPSS20.0进行数据处理与统计学分析。计数资料以频数及率表示，有效率采用χ2检验，整体疗效、不良反应发生程度评价采用秩和检验；血清学指标水平等计量资料经检验不符合正态分布，以四分位法表示，采用Mann-WhitneyU秩和检验。绘制生存曲线并进行log-rank检验分析两组远期生存情况，采用Cox多因素分析法研究预后的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1基线资料比较及试验完成情况

试验过程中，观察组脱落2例，对照组脱落1例，均由于对放疗的耐受性较差而退出。最终完成试验者119例，其中观察组59例、对照组60例。两组患者性别、年龄、临床分期、KPS评分、分化程度等基线资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1两组一般资料比较

2.2实体瘤疗效比较

治疗后、治疗后1个月观察组总有效率分别为86.44%、77.97%,对照组分别为71.67%、60.00%;治疗后、治疗后1个月组间临床疗效比较，观察组优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2两组实体瘤疗效比较(例)

2.3血清学指标变化情况

治疗前后组内比较，两组血清MIP-3α、cystatinA水平均降低(P<0.05);组间治疗后比较，观察组MIP-3α、cystatinA水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3两组血清学指标变化情况比较

2.4不良反应发生情况

观察组鼻咽部不适程度轻于对照组(P<0.05);两组白细胞降低、血红蛋白降低、皮肤反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4两组不良反应发生情况比较(例)

2.5远期生存情况

本研究病例随访时间为9～44个月。log-rank检验显示，观察组PFS显著高于对照组(χ2=4.266,P=0.039),两组患者OS差异无统计学意义(χ2=0.834,P=0.361)。Kaplan-Meier生存曲线见图1、图2。

图1两组PFSKaplan-Meier生存曲线

图2两组OSKaplan-Meier生存曲线

2.6鼻咽癌预后影响因素分析

以鼻咽癌患者PFS作为自变量，以性别组成(1=男，2=女)、年龄、临床分期(1=Ⅱ期，2=Ⅲ期，3=Ⅳ期)、KPS评分、分化程度(1=高分化，2=低分化)、治疗方式(1=单纯放疗，2=放疗+华蟾素)、治疗效果(1=有效，2=无效)等因素作为因变量进行Cox多因素分析，在矫正其他因素后，结果显示联合治疗方式是鼻咽癌预后的独立保护因素。见表5。

表5影响鼻咽癌PFS的Cox多因素分析

3、讨论

放疗作为中晚期恶性肿瘤的重要治疗手段，其疗效及耐受性受到广泛关注[14]。研究表明，在放疗过程中肿瘤可逐渐适应相应的理化环境改变，产生放疗抵抗效应，进而导致放疗疗效逐渐降低[15]。放疗抵抗的产生涉及多个基因、多种因素，其中亚致死损伤、修复、细胞再增殖、细胞再氧合是影响放疗敏感性的重要生物学因素[16]。随着肿瘤形成分子生物学研究的不断深入，放疗增敏剂逐渐引起关注。良好的放疗增敏剂需具备以下特点：对肿瘤有明显的抑制效果，对于正常组织无明显不良反应；可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高放疗效果。中草药制剂不良反应相对较少，是放疗增敏剂的重要研究方向。

华蟾素有清热解毒、消肿止痛等功效，其有效活性成分蟾素内酯具有较强的抗癌活性，对多种肿瘤细胞有较强的杀伤、抑制作用[4,17,18]。本研究采用华蟾素联合放疗治疗中晚期鼻咽癌，结果显示，观察组治疗后、治疗后1个月的实体瘤疗效均优于对照组(P<0.05),提示华蟾素对于中晚期鼻咽癌放疗有一定的增敏效应，这一结果与既往报道的结果类似[19]。

广泛良性淋巴细胞浸润是鼻咽癌的重要病理特征，诸多细胞因子在这一过程中发挥重要作用。MIP-3α是CCL20基因编码的趋化性细胞因子，可诱导白细胞等免疫细胞迁移至炎性反应部位，通过淋巴组织调控白细胞数量，进而影响恶性肿瘤进展、局部炎性细胞浸润[20,21]。cystatinA是半胱氨酸蛋白酶的内源性抑制剂，而半胱氨酸蛋白酶对胞外基质的降解作用是肿瘤突破基底膜从而发生侵袭、转移的关键[22,23]。已有研究表明，鼻咽癌患者血清MIP-3α、cystatinA水平明显升高，其水平与患者临床分期等肿瘤生物学行为存在一定的相关性[24]。虽然目前探讨华蟾素对MIP-3α、cystatinA等因子影响的研究相对较少，但有研究表明华蟾素对多种恶性肿瘤的免疫功能及新生血管的生成有一定的调节效应。比如崔殿生等[25]采用益气化毒方联合华蟾素膀胱灌注防治浅表性膀胱癌术后复发，通过观察血清CD3+、CD4+、NK细胞及血管内皮生长因子水平，推测其可能是通过调节机体免疫来降低新生血管的生成及复发。姜怡等[26]的研究结果也证实，华蟾素可降低非小细胞肺癌患者可溶性细胞毒T淋巴细胞相关抗原4水平，延长疾病进展时间，多因素分析也提示华蟾素治疗与患者疾病进展时间相关。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清MIP-3α、cystatinA低于对照组(P<0.05),提示华蟾素放疗增敏效应可能与调节MIP-3α、cystatinA表达有关。

对于接受放疗的肿瘤患者来说，不良反应是影响其依从性的重要原因。本研究结果显示，观察组鼻咽部不适程度轻于对照组(P<0.05);两组白细胞降低、血红蛋白降低、皮肤反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示在放疗基础上加用华蟾素治疗不仅没有增加不良反应的风险，还能降低患者的急性黏膜反应。

在远期生存指标方面，观察组PFS显著高于对照组(χ2=4.266,P=0.039),两组患者OS差异无统计学意义(χ2=0.834,P=0.361)。Cox多因素分析结果显示，联合华蟾素治疗是鼻咽癌预后的独立保护因素。

本研究结果提示，华蟾素可提高中晚期鼻咽癌患者放疗敏感性，减轻放疗不良反应，延长患者的PFS。

参考文献：

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文章来源：高宏敏,李建光,刘建平,蔡庆春.华蟾素胶囊对中晚期鼻咽癌放射治疗的增敏作用及对患者血清MIP-3α､cystatinA表达的影响[J].上海中医药杂志,2021,55(07):45-49.