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贝伐珠单抗治疗鼻咽癌放疗后放射性脑坏死10例临床观察

2021-11-11 221 上传者：管理员

摘要：目的观察晚期鼻咽癌调强放疗后放射性脑坏死患者应用贝伐珠单抗治疗后坏死病灶及认知功能变化,探讨其临床疗效。方法10例晚期鼻咽癌调强放疗后放射性脑坏死患者均给予贝伐珠单抗5.0mg/kg,静脉注射,每14d重复1次,共4次。随访12个月,观察治疗及随访期间不良反应发生情况;治疗前、治疗4次后及末次随访时行MRI检查,测量脑坏死及水肿区面积;治疗前及末次随访时应用简易智力状态检查量表（theMini-MentalStateExamination,MMSE）评估认知功能。结果10例患者贝伐珠单抗治疗期间均未发生发热、变态反应、空气栓塞、肺水肿、出血、血栓、血压升高及局部静脉炎症等不良反应。随访至2018年12月,10例患者无死亡,放射性脑坏死未复发,未发生乏力、高血压、蛋白尿等不良反应。治疗前脑坏死面积[（3.30±0.27）cm2]、水肿区面积[（19.81±0.74）cm2]均大于治疗4次后[（1.41±0.11）、（11.32±1.12）cm2]及末次随访时[（1.42±0.10）、（11.25±1.04）cm2]（P<0.05）,治疗4次后与末次随访时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。贝伐珠单抗治疗前1例出现轻度认知功能障碍（MMSE评分25分）,9例认知功能正常,末次随访时10例认知功能均正常。结论晚期鼻咽癌调强放疗后放射性脑坏死患者应用贝伐珠单抗治疗可有效缩小坏死病灶,对认知功能无影响。

关键词：
放射性脑坏死
脑神经系统
认知功能障碍
贝伐珠单抗
鼻咽癌
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鼻咽癌常发生于鼻咽部的咽隐窝，肿瘤生长可穿透颅底影响脑神经系统。放疗是治疗鼻咽癌的主要方法，部分患者放疗数月或数年后放疗部位可发生急性或慢性组织反应。放射性脑坏死(CRN)是鼻咽癌放疗后常见并发症之一，临床多应用糖皮质激素、神经生长因子或手术治疗[1]。但长期使用糖皮质激素可导致免疫抑制、精神疾病、骨质疏松、向心性肥胖或伤口愈合不良等；鼠神经生长因子需每天肌内注射，患者依从性差；手术是姑息性治疗方法，短期内可使患者获益，但无法逆转CRN,且创伤大，临床应用受限[2,3]。研究[4,5]发现，辐射损伤可刺激血管内皮生长因子(VEGF)产生，VEGF可增强血脑屏障通透性、促进水肿形成。贝伐珠单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体，可减轻CRN患者的不良反应，提高患者生活质量[6,7]。本研究探讨晚期鼻咽癌调强放疗(IMRT)后CRN患者应用贝伐珠单抗治疗的临床疗效，报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

2013年6月—2017年6月郑州大学第一附属医院诊治鼻咽癌IMRT后发生CRN患者10例，男8例，女2例；年龄40～63(51.30±4.62)岁；放疗至CRN发病时间为(46.60±3.84)个月。入选标准：(1)鼻咽癌经组织病理证实，破裂孔和/或海绵窦破坏；(2)鼻咽癌TNM分期T3～4N0～1M0期；(3)采用IMRT联合顺铂同步化疗≥6个疗程；(4)IMRT治疗后发生CRN,CRN诊断依据文献[7]。排除标准：(1)IMRT治疗后出现神经功能障碍，MRI示广泛脑水肿和明显占位，需手术治疗者；(2)有糖皮质激素治疗史者。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准通过，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 CRN治疗方法及随访

10例患者均给予贝伐珠单抗(瑞士罗氏制药公司，国药准字S20100024,100mg/支)5.0mg/kg,静脉注射，每14d重复1次，共4次。治疗期间监测血压，必要时口服降压药；每14d行超声检查，监测有无血栓形成。若治疗期间发生出血或血栓，立即停药。治疗后每3个月门诊随访1次，随访12个月。

1.2.2 认知功能评估

治疗前及末次随访时应用简易智力状态检查量表(theMini-MentalStateExamination,MMSE)[8]评估认知功能。MMSE总分27～30分为正常，21～26分为轻度功能障碍，10～20分为中度功能障碍，0～9分为重度功能障碍。

1.2.3 脑坏死面积及水肿区面积检测

治疗前、治疗4次后及末次随访时行颅脑MRI检查，测量脑坏死及水肿区面积。MRI检查结果均由同一组医师评估。应用德国Siemens公司Skyra3.0TMRI扫描仪。扫描序列为自旋回波序列、快速自旋回波序列T1WI(TR/TE=220ms/2.5ms)、T2WI(TR/TE=5000ms/117ms),视野24cm×24cm,矩阵512×512,层厚5mm,层距3mm,层数20。应用高压注射器经肘静脉以3mL/s速率注射顺磁性造影剂0.1mmol/kg,行T1+C增强序列(TR/TE=220ms/2.5ms)扫描。在T1+C增强序列图像上测量脑坏死面积，T2WI图像上测量水肿区面积。

1.2.4 不良反应观察

观察贝伐珠单抗治疗期间及随访期间发热、变态反应、空气栓塞、肺水肿、出血血栓、血压升高及局部静脉炎症等不良反应发生情况。

1.3 统计学处理

应用SPSS26.0软件进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，比较采用配对t检验，检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 贝伐珠单抗治疗及随访期间不良反应发生情况

10例患者贝伐珠单抗治疗期间均未发生发热、变态反应、空气栓塞、肺水肿、出血、血栓、血压升高及局部静脉炎症等不良反应。随访至2018年12月，10例患者无死亡，CRN未复发，未发生乏力、血压升高、蛋白尿等不良反应。

2.2 贝伐珠单抗治疗前后脑坏死面积、水肿区面积比较

10例患者治疗前脑坏死面积[(3.30±0.27)cm2]、水肿区面积[(19.81±0.74)cm2]均大于治疗4次后[(1.41±0.11)、(11.32±1.12)cm2](t=8.649,P<0.001;t=8.171,P<0.001)及末次随访时[(1.42±0.10)、(11.25±1.04)cm2](t=10.250,P<0.001;t=8.748,P<0.001),治疗4次后与末次随访时比较差异均无统计学意义(t=-0.101,P=0.922;t=0.154,P=0.881)。1例患者贝伐珠单抗治疗前后MRI影像见图1。

2.3 贝伐珠单抗治疗前后认知功能评估结果

贝伐珠单抗治疗前1例出现轻度认知功能障碍(MMSE评分25分)、9例认知功能正常，末次随访时10例认知功能均正常。

3、讨论

CRN发生与射线剂量、放疗方式和化疗疗程等有关，与肿瘤解剖位置、遗传因素也有一定关系，放疗剂量为引起CRN的主要因素[9],诊断主要依据神经症状和影像学表现。

VEGF可促进血管内皮细胞迁移、增殖及新生血管形成。有研究[10]证实，VEGF在CRN坏死缺氧区高表达。贝伐珠单抗可与内源性VEGF结合，通过抑制VEGF表达抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成[11,12]。有文献[13]报道，CRN患者应用贝伐珠单抗治疗后MRIT1WI增强成像可见强化区面积缩小48%,FLAIR序列上可见高信号区面积缩小60%。本研究结果显示，10例患者治疗前脑坏死面积、水肿区面积均大于治疗4次后及末次随访时，治疗4次后与末次随访时比较差异均无统计学意义，说明晚期鼻咽癌IMRT后CRN患者应用贝伐珠单抗可有效缩小坏死面积；贝伐珠单抗治疗前1例轻度认知功能障碍、9例认知功能均正常，末次随访时10例认知功能均正常，表明晚期鼻咽癌IMRT后CRN患者应用贝伐珠单抗不影响认知功能。

有研究者[12]应用贝伐珠单抗治疗8例CRN患者，剂量5.0mg/kg或7.5mg/kg,每14d注射1次，治疗4次后8例患者颅内高压症状均有所缓解，未发生乏力、高血压、蛋白尿等不良反应。本研究10例患者贝伐珠单抗剂量为5.0mg/kg,治疗期间均未发生发热、变态反应、空气栓塞、肺水肿、出血、血栓、血压升高及局部静脉炎症等不良反应；随访期间无死亡病例，CRN未复发，未发生乏力、高血压、蛋白尿等不良反应，提示晚期鼻咽癌IMRT后CRN患者应用贝伐珠单抗治疗安全性高。但本研究样本量小，贝伐珠单抗治疗晚期鼻咽癌IMRT后CRN的剂量和治疗周期有待扩大样本量进一步研究证实。

参考文献:

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[4]黄明亮,赵达,胡玉萍,等..血管内皮生长因子与胃癌关系的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2019.33(11):1131-1134.

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[7]袁香坤,侯光营,张永侠,等.不同剂量方贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死的疗效观察[J].中华放射医学与防护杂志,2019,39(10):768-771.

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[12]蒋一玲,张传领,陈承,等.贝伐珠单抗联合靶向治疗对EGFR突变型非小细胞肺癌患者的疗效观察[J].中华全科医学,2021,19(8):1306-1309.

文章来源：王琳,刘新奎,张旭东,陈晓丽,师国珍,李国文.贝伐珠单抗治疗鼻咽癌放疗后放射性脑坏死10例临床观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(11):1131-1133.