瘢痕疙瘩是由于伤口、创伤、烧伤、手术切口或疾病等导致瘢痕形成，主要与成纤维细胞的过度增殖和细胞外基质的大量沉积有关[1]。瘢痕疙瘩的临床表现主要是高出皮肤的瘢痕组织生长，通常伴有瘙痒和疼痛。有研究显示瘢痕疙瘩的形成与基因调控、炎症因子、细胞因子和免疫因素等密切相关[2]。由于瘢痕疙瘩的发病机制和调控机制尚不清楚，瘢痕疙瘩的治疗仍未取得突破性进展。长链非编码RNA(longnon-codingRNA,lncRNA）是非编码RNA的亚类，其长度超过200nt，且具有比编码RNA更强的组织和细胞特异性。lncRNA在不同的细胞、组织及其不同的发育阶段中表达均不同，并参与各种疾病的发生、发展，同时在细胞分化、增殖、迁移、凋亡和代谢等过程中起着重要的调节作用[3]。有研究显示大量lncRNAs在瘢痕疙瘩中存在异常表达，其中lncRNAAC073257.2能够调控GLI2基因，参与成纤维细胞的生长、增殖；lncRNAHNF1A-AS1能够调控HNF1A基因，参与瘢痕疙瘩的形成[4]。有研究显示被转化生长因子b激活的长链非编码RNA(lncRNA-ATB）在肿瘤、外周血管疾病、动脉粥样硬化、骨关节炎、免疫性等疾病中发挥着重要作用[5,6,7]。然而ATB在瘢痕疙瘩中的作用及机制尚未完全阐明。因此本研究采用RT-PCR检测瘢痕疙瘩和正常皮肤组织中ATB的表达水平，并进一步深入探讨ATB调控miR-200c/DNA甲基转移酶DNMT3B通路在瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖和凋亡中的作用，证实ATB/miR-200c/DNMT3B轴对瘢痕疙瘩形成的影响。

1、材料与方法

1.1组织标本

选取2017年12月—2018年7月在锦州医科大学附属第一医院烧伤整形科接受瘢痕疙瘩治疗的30例患者。其中，男性19例，女性11例；平均年龄（32.7±10.1）岁；在手术前均未接受药物治疗、放射治疗、化学治疗、激光治疗等。排除肿瘤、免疫性疾病及严重的肝肾功能不全患者。术中切除瘢痕疙瘩和少量周围正常皮肤组织，标本保存于液氮中用于进一步实验。同时分为瘢痕疙瘩组和正常皮肤组，以及瘢痕疙瘩成纤维细胞细胞组与正常成纤维细胞组。患者均签署知情同意书。

1.2主要试剂

DMEM细胞培养基和胎牛血清购自美国Gibco公司，CCK-8试剂盒购自大连碧云天生物技术有限公司，磷酸盐缓冲液和胰蛋白酶购自上海思吉生物制品有限公司，RNA逆转录试剂盒和Lipofectamine2000购自日本TaKaRa公司，TrizolReagent和SYBRGreen购自美国Promega公司，miRNeasyMiniKit购自德国Qiagen公司，TaqManMicroRNAAssay试剂盒购自美国AppliedBiosystems公司，兔抗人DNMT3B、周期素依赖性激酶6(CDK6）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3）和β-actin抗体购自美国Abcam公司，HRP标记的羊抗兔IgG购自美国CST公司。sh-ATB、shDNMT3B、miR-NC、miR-200cmimics和miR-200cinhibitors由中国上海Genepharm公司合成。通过PCR扩增野生型（o/e-ATB）或突变体（o/e-NC)ATB片段，并亚克隆到pcDNA3.1载体，pcDNA3.1载体购自美国Invitrogen公司。

1.3方法

1.3.1细胞培养与转染

人瘢痕疙瘩成纤维细胞购自中国科学院上海细胞库，采用含10%胎牛血清的DMEM细胞培养基在37℃、5%二氧化碳平衡湿度培养箱中培养。取对数生长期细胞进行实验，采用Lipofectamine2000按试剂盒说明书转染shATB、o/e-ATB、miR-200cmimics、miR-200cinhibitors和sh-DNMT3B，转染24h后用于进一步实验。同时根据不同转染方式分为：sh-NC组、shATB组、o/e-NC组、o/e-ATB组、miR-NC组、miR-200cmimics组、miR-200cinhibitors组、共转染shATB+miR-200cinhibitors组、共转染o/e-ATB+miR-200cinhibitors组、共转染miR-200cinhibitors+shDNMT3B组、共转染miR-200cmimics+shDNMT3B组。

1.3.2qRT-PCR

采用miRNeasyMiniKit提取miRNA，使用TaqManMicroRNAAssay试剂盒检测miR-200c的相对表达量，并使用AppliedBiosystem7500进行qRT-PCR,U6作为内参。采用Trizol提取组织和细胞中总RNA，使用NanoDrop1000分光光度计测定RNA的浓度，使用PrimeScriptTMqRT-PCR试剂盒从总RNA合成第一链互补DNA，并使用SYBRGreenPCRMasterMix进行qRT-PCR，以β-actin作为内参，按2-ΔΔCt法进行相对表达量分析。

1.3.3细胞增殖

转染后24h收集各组细胞，以2×104个密度接种到96孔培养板中，各组细胞分别培养0d、1d、2d和3d后，加入10μl的CCK-8溶液，在37℃下再孵育2h，使用酶标仪测量450nm处的吸光度值。

1.3.4细胞凋亡

转染后24h收集各组细胞，以2×105个密度接种到6孔培养板中，以2×104个密度接种到96孔培养板中，加入10μlAnnexinV-FITC和5μl碘化丙啶染色液（0.25mg/ml），轻轻混匀，室温避光孵育20min，用流式细胞仪进行检测。

1.3.5双荧光素酶

将野生型ATB(ATB-WT）、突变型ATB(ATB-MUT）、野生型DNMT3B(DN‐MT3B-WT）或突变型DNMT3B(DNMT3B-MUT）克隆到pmirGLO质粒受体中，同时将miR-200cmimics或miR-NC导入293细胞中，共培养48h后采用双荧光素酶受体分析系统测量双荧光素活性。

1.3.6Westernblotting

转染后24h收集各组细胞，常规提取细胞总蛋白，BCA试剂盒测定蛋白浓度，使用10%SDS-PAGE凝胶分离等量（50μg）蛋白质样品，110V电泳，250mA电转至PVDF膜，5%脱脂奶粉37℃封闭2h。分别加入DNMT3B、CDK6、Caspase-3和β-actin一抗4℃孵育过夜，TBST洗膜3次，10min/次，二抗37℃孵育1h,TBST洗膜3次，30min/次，ECL显影。并使用ImageJ软件分析蛋白条带灰度值，以β-actin作为内参，计算相对表达量。

1.4统计学方法

数据分析采用SPSS17.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，比较用配对t检验、独立样本t检验或重复测量设计的方差分析，进一步的两两比较用Dunnett-t检验，相关性分析用Spearman法，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1ATB在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中的表达

瘢痕疙瘩组与正常皮肤组ATB相对表达量分别为（2.96±1.07）和（1.11±0.49），经t检验，差异有统计学意义（t=8.561,P=0.000），瘢痕疙瘩组较正常皮肤组高。瘢痕疙瘩成纤维细胞细胞组与正常成纤维细胞组ATB相对表达量分别为（2.37±0.26）和（1.07±0.12），经t检验，差异有统计学意义（t=7.814,P=0.001），瘢痕疙瘩成纤维细胞细胞组较正常成纤维细胞组高。sh-NC组与sh-ATB组ATB的相对表达量分别为（0.44±0.10）和（1.01±0.15），经t检验，差异有统计学意义（t=5.476,P=0.005),sh-ATB组较sh-NC组高。o/e-NC组与o/e-ATB组ATB的相对表达量分别为（1.01±0.06）和（1.97±0.21），经t检验，差异有统计学意义（t=7.686,P=0.002),o/e-ATB组较o/e-NC组高。

2.2低表达ATB对成纤维细胞细胞增殖和凋亡的影响

sh-ATB组与sh-NC组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=180.102,P=0.000);(2)sh-ATB组与sh-NC组的OD450值比较有差异（F=61.130,P=0.000),shATB组较sh-NC组低；(3)sh-ATB组与sh-NC组的OD450值变化趋势比较有差异（F=10.612,P=0.000）。同时sh-NC组与sh-ATB组CDK6的相对表达量分别为（0.96±0.12）和（0.57±0.08），经t检验，差异有统计学意义（t=4.678,P=0.010),shATB组较sh-NC组低（见图1）。进一步检测细胞凋亡情况，sh-NC组与sh-ATB组细胞的凋亡率分别为（6.97±1.43）%和（14.00±1.37）%，经t检验，差异有统计学意义（t=6.142,P=0.004),sh-ATB组较sh-NC组高（见图2）。sh-NC组与sh-ATB组Caspase-3的相对表达量分别为（0.99±0.12）和（1.74±0.10），经t检验，差异有统计学意义（t=5.839,P=0.004),sh-ATB组较sh-NC组高（见图3）。见表1。

图1sh-NC组与sh-ATB组CDK6相对表达量比较

2.3ATB靶向结合miR-200c

miR-NC组ATB-WT和ATB-MUT双荧光素酶活性分别为（1.15±0.08）和（1.07±0.09),miR-200cmimics组分别为（0.47±0.04）和（1.10±0.04）。两组ATB-WT双荧光素酶活性比较，差异有统计学意义（t=13.083,P=0.000），两组ATB-MUT双荧光素酶活性比较，差异无统计学意义（t=0.469,P=0.664）。o/e-ATB组miR-200c相对表达量为（0.45±0.06),o/e-NC组为（1.02±0.12），经t检验，差异有统计学意义（t=7.190,P=0.002),o/eATB组低于o/e-NC组。sh-NC组与sh-ATB组miR-200c相对表达量分别为（0.97±0.12）和（1.47±0.12），经t检验，差异有统计学意义（t=4.977,P=0.008),sh-ATB组高于sh-NC组。瘢痕疙瘩组与正常皮肤组miR-200c相对表达量分别为（0.66±0.20）和（1.17±0.39），经t检验，差异有统计学意义（t=6.461,P=0.000），瘢痕疙瘩组低于正常皮肤组。经Spearman相关分析，ATB与miR-200c在瘢痕疙瘩组织中的表达水平呈负相关（rs=-3.429,P=0.000）（见图4）。miR-NC组miR-200c相对表达量为（1.01±0.13),miR-200cmimics组相对表达量为（1.54±0.10),miR-200cinhibitors组为（0.45±0.08），经方差分析，差异有统计学意义（F=76.010,P=0.000），成纤维细胞细胞转染miR-200cmimics后能够促进miR-200c的表达，转染miR-200cinhibitors后能够抑制miR-200c的表达。

图2低表达ATB对成纤维细胞凋亡的影响

图3低表达ATB对凋亡相关分子Caspase-3表达的影响

表1sh-ATB组与sh-NC组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较

图4ATB与miR-200c在瘢痕疙瘩组织中表达的相关性

2.4过表达miR-200c对成纤维细胞细胞增殖和凋亡的影响

miR-200cmimics组和miR-NC组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析显示：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=331.764,P=0.000);(2)两组的OD450值比较有差异（F=155.169,P=0.000),miR-200cmimics组较miR-NC组低；(3)两组的OD450值变化趋势比较有差异（F=17.397,P=0.000）。miR-NC组与miR-200cmimics组CDK6的相对表达量分别为（1.00±0.16）和（0.45±0.07），经t检验，差异有统计学意义（t=5.529,P=0.005),miR-200cmimics组较miR-NC组低（见图5）。miR-NC组与miR-200cmimics组细胞凋亡率分别为（7.40±0.28）%和（16.53±1.14）%，经t检验，差异有统计学意义（t=9.252,P=0.001）（见图6),miR-200cmimics组较miR-NC组高。miR-NC组与miR-200cmimics组Caspase-3的相对表达量分别为（1.02±0.22）和（1.63±0.09），经t检验，差异有统计学意义（t=4.467,P=0.011）（见图7),miR-200cmimics组较miR-NC组高。见表2。

图5过表达miR-200c对增殖相关分子CDK6表达的影响

图6过表达miR-200c对成纤维细胞凋亡的影响

图7过表达miR-200c对凋亡相关分子Caspase-3表达的影响

表2miR-200cmimics组和miR-NC组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较

2.5miR-200c能够靶向结合DNMT3B

miR-200cmimics组DNMT3B-WT和DNMT3B-MUT荧光素酶活性分别为（0.58±0.04）和（0.97±0.08),miR-NC组分别为（0.98±0.07）和（1.04±0.07）。两组DNMT3B-WT荧光素酶活性比较，差异有统计学意义（t=8.094,P=0.001），转染miR-200cmimics后双荧光素活性下降。两组DNMT3B-MUT荧光素酶活性比较，差异无统计学意义（t=1.090,P=0.337）。miR-NC组与miR-200cmimics组DNMT3B蛋白相对表达量分别为（1.02±0.05）和（0.51±0.04），经t检验，差异有统计学意义（t=13.796,P=0.000),miR-200cmimics组较miR-NC组低（见图8）。miR-NC组与miR-200cinhibitors组DNMT3B蛋白相对表达量分别为（1.04±0.07）和（1.47±0.11），经t检验，差异有统计学意义（t=5.712,P=0.005),miR-200cinhibitors组较miR-NC组高。瘢痕疙瘩组与正常皮肤组DNMT3B相对表达量分别为（2.28±0.70）和（1.03±0.30），经t检验，差异有统计学意义（t=9.025,P=0.000），瘢痕疙瘩组较正常皮肤组高。经Spearman分析，miR-200c与DNMT3B在瘢痕疙瘩组织中的表达水平呈负相关（rs=-2.011,P=0.001）（见图9),ATB与DNMT3B在瘢痕疙瘩组织中的表达水平呈正相关（rs=0.829,P=0.002）（见图10）。

图8瘢痕疙瘩成纤维细胞转染染miR-NC、miR-200cmimics和miR-200cinhibitors后DNMT3B的表达水平

图9miR-200c与DNMT3B在瘢痕疙瘩组织中表达的相关性

图10ATB与DNMT3B在瘢痕疙瘩组织中表达的相关性

2.6ATB调控miR-200c/DNMT3B通路参与成纤维细胞细胞的增殖和凋亡

共转染sh-ATB+miR-200cinhibitors组与sh-NC组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=192.560,P=0.000);(2)两组OD450值比较无差异（F=4.339,P=0.054);(3)两组OD450值变化趋势比较无差异（F=1.024,P=0.409）。共转染sh-ATB+miR-200cinhibitors组与sh-ATB组成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=138.352,P=0.000);(2)两组OD450值比较有差异（F=27.567,P=0.000);(3)两组OD450值变化趋势比较有差异（F=4.235,P=0.022）。sh-NC组与共转染sh-ATB+miR-200cinhibitors组细胞凋亡率分别为（6.97±1.43）%和（7.60±1.35）%，经t检验，差异无统计学意义（t=0.559,P=0.606）。见表3。

共转染o/e-ATB+miR-200cinhibitors组与o/eATB组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=271.965,P=0.000);(2)两组OD450值比较有差异（F=42.868,P=0.000);(3)两组OD450值变化趋势比较有差异（F=7.459,P=0.002）。共转染o/e-ATB和miR-200cinhibitors组和o/e-ATB组细胞凋亡率分别为（2.37±0.85）%和（4.35±0.60）%，经t检验，差异有统计学意义（t=3.302,P=0.030),o/e-ATB组较共转染o/e-ATB+miR-200cinhibitors组高。见表4。

共转染miR-200cinhibitors+sh-DNMT3B组与miR-NC组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=177.080,P=0.000);(2)两组OD450值比较无差异（F=0.002,P=0.964);(3)两组OD450值变化趋势比较无差异（F=2.661,P=0.083）。共转染miR-200cinhibitors+sh-DNMT3B组与miR-200cinhibitors组成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=171.475,P=0.000);(2)两组OD450值比较有差异（F=45.448,P=0.000);(3)两组OD450值变化趋势比较有差异（F=6.883,P=0.003）。miR-NC组与共转染miR-200cinhibitors+sh-DNMT3B组细胞凋亡率分别为（7.40±1.28）%和（6.63±0.91）%，经t检验，差异无统计学意义（t=0.848,P=0.444）。见表5。

共转染miR-200cmimics+sh-DNMT3B组与miR-200cmimics组转染后不同时间点的成纤维细胞OD450值比较，经重复测量设计的方差分析，结果：(1)不同时间点间的OD450值比较有差异（F=83.287,P=0.000);(2)两组OD450值比较有差异（F=14.702,P=0.002);(3)两组OD450值变化趋势比较有差异（F=5.401,P=0.009）。共转染miR-200cmimics+sh-DNMT3B组与miR-200cmimics组细胞凋亡率分别为（21.17±1.41）%和（16.53±1.14）%，经t检验，差异有统计学意义（t=4.440,P=0.011），共转染miR-200cmimics+sh-DNMT3B组较miR-200cmimics组高。这提示ATB能够通过调控miR-200c/DNMT3B通路参与成纤维细胞的增殖和凋亡。见表6。

表3共转染sh-ATB和miR-200cinhibitors对成纤维细胞细胞增殖的影响

表4共转染o/e-ATB和miR-200cinhibitors对成纤维细胞细胞增殖的影响

表5共转染miR-200cinhibitors和sh-DNMT3B对成纤维细胞细胞增殖的影响

表6共转染miR-200cmimics和sh-DNMT3B对成纤维细胞细胞增殖的影响

3、讨论

在瘢痕疙瘩的研究中，越来越多的研究开始转向LncRNAs和miRNAs对瘢痕疙瘩的调控作用[8]。目前采用基因芯片证实在瘢痕疙瘩存在大量异常表达的LncRNAs和miRNAs，其中有研究显示在瘢痕疙瘩中有1731种lncRNAs表达上调，782种lncRNAs表达下调[9]。LncRNAs能够通过多种途径参与疾病的调控，其中最常见的是ceRNA机制，即LncRNAs靶向结合miRNAs，进而调控下游分子的表达。miRNAs是一类非编码的小RNA，长度只有20～24nt，在生物体基因组中普遍存在。目前研究证实miRNAs只占所有RNA的1.0%左右，但能够调控机体30%～50%基因表达[10]。miRNAs通过靶向调控靶mRNA，参与细胞增殖、分化、侵袭、迁移和凋亡等多种细胞生物学行为。随着对miRNAs研究的深入，越来越多的证据表明miRNAs参与瘢痕疙瘩的形成[11]。然而关于LncRNAs调控miRNAs在瘢痕疙瘩中的研究尚少。

在本研究中采用qRT-PCR检测瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中ATB相对表达量，结果显示ATB在瘢痕疙瘩组织中的表达水平明显高于正常皮肤，同时在瘢痕疙瘩成纤维细胞细胞中ATB的表达水平明显高于正常成纤维细胞。这提示ATB在瘢痕疙瘩中存在明显异常表达。在进一步的研究中采用shRNA干扰技术在成纤维细胞中低表达ATB，结果显示低表达ATB能够明显抑制细胞增殖，并促进细胞凋亡，同时下调增殖相关分子CDK6，上调凋亡相关分子Caspase-3的表达水平。这提示ATB参与瘢痕疙瘩的形成。然而其作用机制有待进一步探讨。

有研究显示miR-152-3p、miR-21、miR-200c和miR-203在瘢痕疙瘩中均存在异常表达，并参与瘢痕疙瘩的形成[12,13,14]。同时研究显示LncRNAHOXA11-AS能够靶向结合miR-124-3p而抑制Smad5的表达，参与瘢痕疙瘩细胞外基质的形成[15]。最近有研究显示，ATB能够通过调控miR-200c参与结直肠癌的发生发展[16]。在本研究中，双荧光素酶结果显示ATB能够靶向结合miR-200c，同时在成纤维细胞细胞中转染o/e-ATB后能够明显抑制miR-200c的表达水平，在转染sh-ATB后能够明显促进miR-200c的表达水平，这说明在成纤维细胞中ATB能够靶向抑制miR-200c。在进一步的人体瘢痕疙瘩组织中也正证实ATB与miR-200c的表达水平呈负相关。

为证实miR-200c在成纤维细胞中发挥的作用，采用miR-200cmimics过表达miR-200c后能够明显抑制细胞增殖，并促进细胞凋亡，同时下调增殖相关分子CDK6和上调凋亡相关分子Caspase-3的表达水平。这一结果与低表达ATB对成纤维细胞的作用相似，更进一步提示ATB能够靶向结合miR-200c而抑制miR-200c的表达水平。

DNA甲基化是表观遗传学中一种重要的修饰方式，主要是通过DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase,DNMT）来催化和维持起作用[17]。DNMT家族成员在生命的各种活动中均发挥重要作用，包括DNMT1、DNMT2、DNMT3A和DNMT3B，后两者主要在哺乳动物中发挥作用[18]。DNMT3B是从头DNA甲基化转移酶，可以不需要甲基化的DNA作模板，即可完成非甲基化的DNA的甲基化修饰，研究显示DNMT3B参与了肿瘤、血管性疾病和免疫性疾病等[19]。同时也有研究显示DNMT3B在瘢痕组织中的表达水平明显升高[20]。在本研究中双荧光素酶结果显示miR-200c能够靶向结合DNMT3B，同时在成纤维细胞细胞中转染miR-200cmimics后能够明显抑制DNMT3B蛋白的表达水平，在转染miR-200cinhibitors后能够明显促进DNMT3B蛋白的表达。这进一步提示miR-200c能够靶向结合DNMT3B，进而抑制DNMT3B的表达。同时miR-200c与DNMT3B在瘢痕疙瘩组织中的表达水平呈负相关，ATB与DNMT3B在瘢痕疙瘩组织中的表达水平呈正相关，这提示ATB可能通过靶向抑制miR-200c，进而促进DNMT3B的表达，最后参与成纤维细胞细胞增殖和凋亡。

在进一步的回复验证试验中，已证实lncRNA-ATB/miR-200c/DNMT3B轴在瘢痕疙瘩成纤维细胞中的作用。结果显示在瘢痕疙瘩成纤维细胞中共转染sh-ATB和miR-200cinhibitors能够逆转单独转染sh-ATB对细胞增殖和凋亡的影响，共转染o/e-ATB和miR-200cinhibitors能够进一步加强单独转染o/eATB对细胞增殖和凋亡的影响；瘢痕疙瘩成纤维细胞中共转染miR-200cinhibitors和sh-DNMT3B能够逆转单独转染miR-200cinhibitors对细胞增殖和凋亡的影响，共转染miR-200cmimics和sh-DNMT3B能够进一步加强单独转染miR-200cmimics对细胞增殖和凋亡的影响。这进一步证实ATB能够通过调控miR-200c/DNMT3B通路参与成纤维细胞增殖和凋亡。

综上所述，ATB在瘢痕疙瘩组织中高表达，低表达ATB能够通过调控miR-200c/DNMT3B通路，抑制成纤维细胞增殖，并促进细胞凋亡。lncRNA-ATB/miR-200c/DNMT3B轴在瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和凋亡中发挥着重要作用。ATB可能成为瘢痕疙瘩治疗的新靶点。

参考文献：

[2]荣媛,刘明华,邓朝霞,等.RNA干扰敲低β-catenin的表达对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖及凋亡的影响[J].现代生物医学进展,2018,18(14):2631-2636.

[20]季江,冷红,冀胜军,等.瘢痕疙瘩及其成纤维细胞p16基因甲基化状态和相关基因表达研究[J].中华皮肤科杂志,2015,48(3):171-174.

高蜜阳,张荣明,熊亮,申锦帆,刘畅.长链非编码RNA-ATB对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖和凋亡的影响及其机制研究[J].中国现代医学杂志,2021,31(04):49-57.