首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 癫痫论文 > 老年新发癫痫持续状态的病因及预后

老年新发癫痫持续状态的病因及预后

2024-04-24 51 上传者：管理员

摘要：目的探讨老年新发癫痫持续状态(NOSE)患者的病因及预后。方法以“癫痫”“癫痫持续状态”为关键词，通过电子病历检索四川省人民医院2018年1月至2023年6月住院癫痫持续状态患者。严格按纳入及排除标准筛选老年NOSE患者，据病史、辅助检查，分析病因，用Logistic回归分析预后相关因素。结果老年NOSE患者共63例，男38例，女25例，平均年龄(72.71±7.45)岁。老年NOSE患者主要已知病因为脑血管疾病(21%),其次为CNS感染(17%)。Logistic回归分析预后因素显示，合并感染(OR=11.67,95%CI:1.391～97.850,P=0.024)、肾功能不全(OR=18.90,95%CI:3.522～101.43,P=0.001)与患者不良预后相关。结论脑血管疾病是老年NOSE患者首位已知病因。预防感染、改善肾功能可能改善预后。

关键词：
新发癫痫持续状态
癫痫病史
老年
高病死率
高致残率
加入收藏

癫痫持续状态(SE)是神经科高致残率、高病死率急危重症，其发病率为36.1/100000人年[1],30 d死亡率为8.5%。死亡率随年龄增长而增加，80岁以上患者30 d死亡率高达21.1%[2]。据报道，60岁以上老年人是SE发病高峰之一[3],且老年患者既往多无癫痫病史，这类SE称为新发SE(NOSE)[4]。其死亡风险更高，其中50%将进展为难治性癫痫[5,6,7,8],而其中无明确急性结构性、中毒性或代谢性病因者，即为新发难治性SE(NORSE)[9]。老年NOSE共患病多，常有多种药物服用史。在多因素背景下，探索其病因及预测预后更复杂[10,11,12]。目前国内外老年NOSE研究相对缺乏。本研究对四川省人民医院住院老年NOSE患者进行回顾，分析其临床特征、病因及预后相关因素。

1、对象与方法

1.1对象

本研究数据来源于四川省人民医院电子化病历系统，回顾性收集2018年1月至2023年6月四川省人民医院住院确诊NOSE患者。纳入标准：(1)符合2015年国际抗癫痫联盟(ILAE)对SE最新定义标准及萨尔茨堡非惊厥SE(NCSE)共识[13,14];(2)完善头颅影像学及其他必要病因学检查，且病历资料完整；(3)年龄≥60岁。排除标准：(1)既往有癫痫；(2)基本信息、诊疗经过等信息缺失。本研究通过四川省人民医院医学伦理委员会审查。

1.2方法

1.2.1临床资料收集

回顾性收集患者临床资料，包括人口学信息(年龄、性别、民族)、发作持续时间、既往病史、症状学、实验室检查(电解质、血糖、肝肾功、血气分析、尿常规、血液毒物、CSF检查)、住院期间EEG情况(包括普通EEG和长程EEG监测)、头颅CT和MRI检查、治疗情况(苯二氮艹卓类药物、抗癫痫发作药物、麻醉药物、免疫治疗、血浆置换等)、发病到就诊时间、住院时长、是否合并感染、高血压、糖尿病、肝功能不全、肾功能不全、低蛋白血症、血脂异常、进展为NORSE、入住ICU、机械通气、NOSE病因及预后情况等。

1.2.2病因判定

根据SE的定义与分类——ILAE工作组关于SE分类的报告[13],病因分类如下：(1)急性症状性，如卒中、中毒、疟疾、脑炎等；(2)远期症状性，如创伤后、脑炎后、卒中后等；(3)进行性症状性，如脑肿瘤、痴呆、Lafora病和其他进行性肌阵挛性癫痫等；(4)未知病因(如隐源性)。

SE具体病因[13]:脑血管疾病、CNS感染、神经系统变性病、颅内肿瘤、皮质发育不良、头外伤、酒精相关、中毒、抗癫痫药物撤除或血药浓度低、脑低氧或缺氧、代谢异常、引起SE的自身免疫性疾病、引起SE的线粒体疾病、染色体和基因异常、神经皮肤综合征、代谢性疾病、其他。

病因是根据患者病史、实验室检查、EEG和神经影像学检查结果综合确定。中毒则根据明确接触史，且检测到患者血液、尿液或其他排泄物中毒素确定[15]。

1.2.3治疗

所有患者均按照SE指南[16]进行治疗。初始治疗：苯二氮艹卓类，常用地西泮(10～20 mg)静脉缓慢推注，根据发作控制情况可重复注射；若发作停止，则用80～100 mg地西泮加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注；若治疗无效，则选用二线治疗药物(苯巴比妥、丙戊酸钠、左乙拉西坦)、三线治疗药物(咪达唑仑、丙泊酚等)。对于超难治性SE(即当麻醉药物治疗SE超过24 h,临床发作或EEG痫样放电仍无法终止或复发时，包括维持麻醉剂或减量过程中)可采取免疫治疗(主要应用于自身免疫相关疾病所导致的SE,包括甲泼尼龙冲击治疗、大剂量丙种球蛋白、血浆置换等)、氯胺酮、生酮饮食治疗、电休克、亚低温治疗，某些有手术指征的病例可尝试外科治疗[16]。

1.2.4预后判定

(1)预后良好：发作症状完全控制，且住院期间癫痫未再发作；(2)预后不良：SE发作无法控制(包含住院期间规范应用麻醉药物24 h后发作仍持续，或发作控制后，住院期间仍有癫痫发作症状)及死亡。

1.2.5统计学方法

应用SPSS 26.0软件统计分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验；不服从正态分布以中位数表示，比较采用秩和检验；计数资料以百分率表示，二分类和无序多分类资料组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析影响老年NOSE患者预后不良的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者基本信息

共检索到280例SE患者，最终纳入63例老年NOSE患者，年龄60～92岁，平均(72.71±7.45)岁；其中男性患者占60.3%;NCSE患者7例。患者症状发作持续时间多不超过1 h,以强直-阵挛为主要发作形式(71.4%)。大多数患者发作间期EEG以非特异性慢波为主要特征，而影像学以非颞区异常为主要表现(58.7%)。此外，27例老年NOSE患者在发病24 h内就诊，且多数患者接诊即入住ICU。NORSE患者占11.1%。

2.2病因分布

见图1。63例老年NOSE患者病因以急性症状性(47.6%)病因为主，其次是未知病因(24%)。而具体病因中，脑血管疾病(21%)是主要已知病因，其次是CNS感染(17%)、颅内肿瘤(13%),自身免疫性脑炎亦是病因之一。

图1老年NOSE患者具体病因分布

2.3影响老年NOSE患者预后因素分析

见表1、表2。本研究中，有11例患者预后不良(17.4%),其中院内死亡共3例(4.7%)。单因素分析提示，不同预后组患者合并感染、肾功能不全的比例差异有统计学意义(均P<0.05),而发作持续时间、症状学、EEG、影像学、病因、治疗、发病到就诊时间、是否为NORSE、入住ICU、机械通气、合并电解质紊乱、肝功能不全、糖尿病、高血压、低蛋白血症、高脂血症差异无统计学意义(均P>0.05)。将合并感染和肾功能不全纳入Logistic回归分析显示，合并感染(OR=11.67,95%CI:1.391～97.850,P=0.024)及肾功能不全(OR=18.90,95%CI:3.522～101.43,P=0.001)与患者不良预后相关。

表1老年NOSE患者预后影响因素分析[例（%）]

表2老年NOSE预后影响因素的单因素Logistic回归分析

3、讨论

本研究中，老年男性患者占60.3%,较女性患病率更高。而Vignatelli等[17]及各种SE动物模型研究[18,19,20,21]表明，雌性患SE易感性更高。且癫痫发作和SE诱导时间缩短与性别有关。但动物模型与人的遗传背景和表型等方面存在诸多差异，且目前一项Meta分析[22]显示，SE年均粗发病率在男性和女性间差异无统计学意义。因此，性别在预测NOSE发生能否起到独立作用，仍需大量研究加以验证。

此外，SE发作有不同形式。Yoshimura等[23]及Acharya等[24]发现强直-阵挛性发作在老年患者中相对少见，而局灶性运动性发作则是其常见发作形式。可能源于老年患者大多有脑萎缩、脑功能退化等，进而局灶性的痫样放电不易迅速扩散至整个大脑皮质。而本研究老年NOSE以强直-阵挛为主要发作形式，与既往研究[23]不同，可能是本研究样本量相对局限所致。

其次，EEG的监测在任何类型SE中都必不可少。据报道[2],大多数NOSE患者EEG背景活动可表现出不同严重程度的慢波(δ波、θ波),其中23.9%可表现非节律性/非周期性癫痫样放电，而76.1%在SE监测急性期表现为节律性或周期性放电。也有研究[25,26]发现，35.7%SE患者EEG表现为尖波、尖慢波或其他痫样放电形式，而33.9%则表现为非癫痫样异常。本研究中，老年NOSE患者EEG表现以非特异性慢波为主，可能与研究中患者发作期EEG数据尚不完整，仅采用患者发作间期EEG数据统计相关，需进一步收集SE发作期及发作间期EEG,探索其表现是否具有特异性。虽然EEG结果尚不能作为预测SE发作的因素，但在识别其发作上至关重要，尤其是NCSE。其次，EEG特征并非静态不变，需连续监测从而明确其发作节律或周期模式。临床上应重视该检查，以提高检测亚临床癫痫发作的可能性，避免漏诊。此外，影像学对识别患者病因有一定重要性。本研究中，患者以颅内非颞区区域异常表现为主。有研究[26]发现，SE患者MRI检查表现无特异性。也有研究[25]报道，少数病因未明NOSE患者可出现颞侧或大脑皮质高信号。可能与皮质局灶性高灌注有关，未来还需进一步探索。

研究[3,8,27]发现，NOSE病因以急性症状性病因为主，包括脑血管疾病、颅内感染以及代谢性脑病等。而老年NOSE患者主要病因是卒中、代谢异常、痴呆、脑损伤、感染、酒精相关、低氧血症等[8,27,28,29,30,31,32]。本研究，脑血管疾病是老年NOSE主要已知病因，其次是CNS感染。可能是年龄增长脑血管疾病发生风险增加所致。且研究[33]表明，在脑血管疾病中，尤其是脑实质内和蛛网膜下腔出血时，血液可作为皮质刺激物诱发癫痫发作，甚至SE。此外，脑血管疾病所引发的代谢异常、脑组织缺氧、再灌注损伤等都是SE潜在诱因[34]。虽然目前对脑血管疾病引起的SE机制尚未明确，但脑血管疾病所遗留的病灶可能是直接引起痫性发作、SE发生的因素。由此推测，脑血管疾病的预防和早期治疗对减少NOSE发生可能有一定作用。但对于脑血管疾病的诊治，尤其是已有明显病灶者，急性期是否需要早期预防性应用抗癫痫发作药物以及早期干预治疗效果如何，目前研究尚未达成共识，仍需大样本前瞻性研究加以验证。此外，自身免疫性脑炎亦是老年NOSE病因之一，这一发现与现有研究报道[10,35,36,37]类似。据报道[38,39,40,41],35%的自身免疫性脑炎患者可发生SE,其中抗NMDAR脑炎约占50%。这可能与B细胞和补体沉积直接介导神经元损伤以及T细胞毒性等免疫反应相关[42]。明尼苏达州奥姆斯特德县开展的一项基于人口的自身免疫性脑炎和感染性脑炎比较研究[43]表明，自身免疫性脑炎的发病率与感染性脑炎相当。但本研究中，自身免疫性脑炎所致的NOSE仅有8%,而CNS感染则占17%。造成上述病因分布差异可能是由于本研究收诊部分患者时，检验自身免疫性脑炎相关抗体实验室技术还未完全应用，同时部分患者因经济困难等因素拒绝完善相关抗体的筛查，从而可能遗漏部分自身免疫性脑炎患者，进而低估自身免疫性脑炎所致NOSE的患病率。因此，在今后收诊NOSE患者，需重视对自身免疫性脑炎抗体的筛查，尤其是NORSE患者。此外，脑外伤及痴呆所致的NOSE病例较少，主要源于本研究样本量较小，且上述病例患者在收诊过程中EEG等资料有所欠缺予以排除，进而低估上述疾病的患病率，未来还需进一步大样本前瞻性研究以验证。

除此之外，本研究中，老年NOSE患者预后不良者共11例(17.46%),其中院内死亡3例(4.76%)。据报道[2,37,44,45,46],NOSE的发生与高致残率和死亡率有关，其死亡可能性较既往有癫痫的SE患者增加3.7倍，急性期死亡率高达20%～61%。本研究死亡率相对较低，主要源于本研究的样本量相对较小，且未进行长程随访，进而低估患者死亡人数，尤其是颅内肿瘤患者，有待进一步扩大样本量、延长随访周期进行评估。此外，本研究中，老年NOSE患者不良预后与合并感染、肾功能不全相关，而性别、是否合并高血压、血脂异常、糖尿病、电解质代谢紊乱、低蛋白血症、发作持续时间、机械通气、入住ICU、发病到就诊时间、是否为NORSE、治疗等因素在不同预后组间的差异无统计学意义。这与已有研究[2,8,27,35,47]的结果有所不同。据报道[2],约25%老年患者初始治疗时即死亡，这类患者常有更多与卒中相关风险因素存在，包括高血压病和血脂异常等。此外，急性症状性病因者，其短期死亡风险可增加5倍，其中颅内肿瘤、代谢紊乱、中毒、停药及CNS感染等均可增加患者30 d内及1年内的死亡风险[2,47]。Malter等[8]与Deng等[27]报道，合并感染、住院时长的延长、年龄、机械通气与患者不良预后相关。此外，进展为难治性SE、使用麻醉药物、发作时间更长、合并代谢性酸中毒的NOSE患者，其预后更差[35]。而我国一项西部地区研究[48]报道，性别、年龄、GCS评分、电解质紊乱、惊厥性SE与患者不良预后相关。Malek等[7]研究发现，既往有脑肿瘤的NOSE患者死亡风险更高，其次是CNS感染和卒中。本研究与上述研究预后相关因素有一定差异，可能与所选取人群的遗传背景和对疾病认知程度、医疗资源可及性及诊治水平的差异相关。此外，本研究缺乏对患者后期预后的长期随访，可能一定程度高估肿瘤患者预后，需进一步研究加以验证。虽然本研究尚未证实合并感染、肾功能不全与预后不良之间的因果关系，但这一发现提示在诊治老年NOSE患者时，早期预防感染、监测和预防肾功能损害可能能一定程度改善患者预后。而合并症之间的相互作用是否增加NOSE的发生率及死亡率，尚且需要进一步大样本、前瞻性研究验证。

综上所述，脑血管疾病是老年NOSE患者主要病因，自身免疫性脑炎亦是病因之一，尚不能忽视对相关抗体的检测。其次，合并感染、肾功能不全是与患者不良预后相关，早期气道管理、预防感染和肾功能损害，一定程度改善NOSE预后，进而降低其死亡率。但由于本研究是单中心观察性和回顾性的非干预性研究，病例数相对较少，无法确认这一发现是否为本院所特有；其次，未对患者进行长期随访、治疗及病因机制的探索，今后还需进行大规模的多中心研究。

作者贡献说明邓斌璐负责设计实验、病例收集、分析数据、论文撰写；王琪负责设计实验、EEG判读；杨洁、陈香、刘婷婷、牟兰、张钰雯负责病例收集；刘洁、周波负责论文修改及最终的审核

参考文献:

[16]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南——癫痫病分册(2015修订版)[M].2版.北京:人民卫生出版社,2015.

[35]董军.新发癫痫持续状态临床特征及预后分析[D].重庆:重庆医科大学,2020.

[48]纪源慈,赵玉华,边巴普尺.331例西藏拉萨地区惊厥性癫痫持续状态的病因及预后的影响因素分析[J].癫痫杂志,2022,8(3):227-231.

基金资助:四川省科技厅项目(2022YFS0317);四川省医学科学院•四川省人民医院院基金项目(2021LY28);

文章来源:邓斌璐,王琪,杨洁,等.老年新发癫痫持续状态的病因及预后[J].临床神经病学杂志,2024,37(02):91-96.