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左乙拉西坦与丙戊酸钠治疗癫痫患儿对脑电活动及骨代谢的影响

2024-05-15 48 上传者：管理员

摘要：目的对比分析左乙拉西坦(LEV)与丙戊酸钠(VPA)治疗对癫痫(EP)患儿脑电活动及骨代谢的影响。方法选择2019年11月—2021年12月丽水市人民医院收治的98例EP患儿为研究对象，按照随机数字表法将其分为LEV组(LEV治疗)和VPA组(VPA治疗)各49例。对比两组治疗前、治疗16周后临床效果、骨代谢指标[钙离子(Ca2+)、磷离子(P3-)、碱性磷酸酶(ALP)、25-羟基维生素D[(25-(OH)D]、脑电图频段功率、认知功能[简易智力状态检查量表(MMSE)]及不良反应。结果 LEV组临床治疗总有效率91.84%明显高于VPA组的71.43%,差异有统计学意义(P<0.05)。LEV组与VPA组治疗前、后血清中Ca2+、P3-、25-(OH)D差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后，LEV组ALP与治疗前差异无统计学意义[(228.96±24.79)U/L vs.(226.18±24.41)U/L;P>0.05],VPA组ALP比治疗前升高，差异有统计学意义[(253.18±27.31)U/L vs.(227.01±24.30)U/L;P<0.05]。治疗后，LEV组与VPA组β波、ɑ波均低于治疗前[β波：(16.42±1.86)Hz vs.(20.58±2.23)Hz、(18.55±1.99)Hz vs.(20.61±2.27)Hz,ɑ波：(9.57±1.01)Hz vs.(10.59±1.17)Hz、(10.06±1.14)Hz vs.(10.62±1.21)Hz;P<0.05],且LEV组低于VPA组，差异均有统计学意义(P<0.05);两组θ波、δ波均比治疗前升高[θ波：(6.36±0.71)Hz vs.(5.18±0.61)Hz、(5.88±0.68)Hz vs.(5.21±0.60)Hz; δ波：(2.79±0.31)Hz vs.(2.15±0.24)Hz、(2.42±0.32)Hz vs.(2.16±0.26)Hz;P<0.05],且LEV组均高于VPA组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组语言能力、记忆力、定向力、计算力得分及总分均高于治疗前[LEV组：(4.52±0.50)分vs.(2.08±0.23)分，(3.54±0.41)分vs.(1.19±0.17)分，(8.92±0.96)分vs.(2.15±0.31)分，(3.54±0.38)分vs.(1.35±0.18)分，(20.52±2.26)分vs.(6.77±0.72)分；VPA组：(3.68±0.39)分vs.(2.11±0.27)分，(2.86±0.31)分vs.(1.22±0.20)分，(7.58±0.82)分vs.(2.18±0.25)分，(2.92±0.30)分vs.(1.38±0.16)分，(17.04±1.88)分vs.(6.89±0.73)分；P<0.05],且LEV组均高于VPA组，差异均有统计学意义(P<0.05)。LEV组不良反应总发生率12.24%低于VPA组的34.69%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论对EP患儿采取LEV治疗效果优于VPA治疗，对患儿骨代谢水平影响较小，且可改善脑电背景波，提升认知功能，不良反应发生风险低，可推广使用。

关键词：
丙戊酸钠
左乙拉西坦
癫痫
脑电活动
认知功能
骨代谢
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癫痫(epilepsy, EP)是一种常见的神经系统疾病，多发于10岁以下儿童，发展中国家发病率约为7.4%[1,2]。癫痫病因复杂，主要表现为中枢神经系统障碍，严重影响患儿日常生活及身心健康。该病需长期服用药物控制，约33%的患者需终身服药[3],临床常采用单药口服治疗EP。丙戊酸钠(sodium valproate, VPA)是一种临床最常用抗癫痫药物，对EP治疗有一定的效果，但其不良反应较多，使用受到限制[4]。左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)是一种新型广谱抗EP药物，许多研究已证明其有效性和安全性，但其对患儿骨代谢、脑电活动的研究较少[5,6]。青少年时期骨骼矿化至关重要，研究表明，长期服用抗癫痫药物可导致骨骼发育不良，增加骨折风险[7],脑电波可作为EP治疗效果评估的手段。基于此，本研究对比分析LVE、VPA单药治疗对EP患儿骨代谢及脑电活动的影响，为临床合理选择治疗药物提供一定的参考。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年11月—2021年12月丽水市人民医院收治EP患儿98例为研究对象。纳入标准：①所有患儿均符合文献[8]中关于EP的诊断标准；②就诊前未服用任何抗癫痫药物；③入组前发作2次及以上，两次间隔时间超过24 h; ④3～12岁；⑤家属知情同意本研究并签署同意书。排除标准：①伴有进行性脑部器质性疾病；②代谢性、运动障碍性疾病；③近半年服用过利福平、肾上腺皮质激素等影响骨代谢药物者；④癫痫性脑病；⑤无法配合研究者。根据随机数字表法将其分为LEV组和VPA组各49例。LEV组男25例，女24例，平均年龄(6.28±1.82)岁，平均病程(10.28±1.76)月，发作类型：单纯性发作26例(53.06%),部分性发作继发全身性发作13例(26.53%),原发性全身性发作10例(20.41%)。VPA组男27例，女22例，平均年龄(6.34±1.75)岁，平均病程(10.24±1.84)月，发作类型：单纯性发作24例(48.98%),部分性发作继发全身性发作14例(28.57%),原发性全身性发作11例(22.45%)。两组一般资料比较差异均无统计学意义(χ2=0.164,t=0.166、0.110,χ2=0.165,均P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

LEV组患儿口服LEV(开浦兰，UCB Pharma S.P.A,国药准字H20140643,0.5 g)治疗，初始用药量为10 mg/(kg·d),每周增加1次，直至维持40 mg/(kg·d),连续治疗16周。VPA组患儿口服VPA(湖南省湘中制药有限公司，国药准字H43020873,0.1 g)治疗，初始用药量为10～15 mg/(kg·d),每周增加1次，直至维持30 mg/(kg·d),连续治疗16周。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 临床治疗效果

以患儿发作频率减少情况对疗效进行评估，其中①控制：完全不发作；②显效：发作减少不低于75%;③有效：50%≤发作减少≤74%;④无效：发作减少未达到上述标准。治疗总有效率=(100%-无效率)。

1.2.2.2 骨代谢指标

采集两组患儿治疗前、治疗结束后空腹外周血2 ml, 1 500 r/min离心15 min后留取上清液待检。借助全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测患儿血清中钙离子(Ca2+)、磷离子(P3-)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平，所有操作均严格按照仪器说明书进行。采用酶联免疫吸附法检测所有患儿血清中25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]水平，所有操作均严格按照试剂盒要求进行，试剂盒购自合肥莱尔生物科技有限公司。

1.2.2.3 脑电活动

所有患儿治疗前、治疗16周后均接受24 h视频脑电图检查，采用EEG-9200K型视频脑电图仪(日本光电株式会社),左、右乳为参考电极，按照国际标准放置19导探查电极。根据人工计数法计算所有患儿清醒、安静、卧位、闭目状态下脑电图30 min内痫样放电数目，以治疗前的痫样放电数目为基准，对比治疗前、治疗16周后脑电图痫样放电数目和节律频率变化，观察对脑电背景活动的影响，脑电频域范围为0.5～30 Hz, 可分为β(13～30 Hz)、ɑ(8～12.8 Hz)、θ(4～7.8 Hz)、δ(0.5～3.8 Hz)4个频段。

1.2.2.4 认知功能

采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)[9]评估两组患儿治疗前、后认知功能，该量表共包含语言能力、记忆力、定向力、计算力四个维度，其中定向力0～10分，其余维度得分均为0～5分，得分越高表明患儿认知功能越好。

1.2.2.5 不良反应

观察对比两组患儿治疗过程中恶心、嗜睡、乏力、头痛、血小板/白细胞减少、肝功能异常等不良反应发生情况，并对比总发生率。

1.3 统计学分析

借助SPSS 19.0分析本研究所有数据，计数资料采用[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料采用表示，两组间差异比较采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患儿治疗效果对比

LEV组临床治疗总有效率91.84%明显高于VPA组的71.43%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗效果对比[例(%)]

2.2 两组患儿治疗前、后骨代谢指标对比

治疗前两组患儿血清中Ca2+、P3-、25-(OH)D比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后，LEV组ALP与治疗前差异无统计学意义(P>0.05),VPA组ALP比治疗前升高且高于ALP组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患儿治疗前、后脑电图频段功率对比

治疗前两组患儿四个频段功率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组β波、ɑ波均比治疗前降低，且LEV组均低于VPA组，差异有统计学意义(P<0.05);两组θ波、δ波均比治疗前升高，且LEV组均高于VPA组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患儿治疗前、后认知功能对比

治疗前两组MMAE各维度评分及总分比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后，两组语言能力、记忆力、定向力、计算力得分及总分均比治疗前升高，且LEV组均高于VPA组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 两组患儿不良反应发生情况对比

LEV组恶心、嗜睡、乏力、头痛、血小板/白细胞减少、肝功能异常不良反应总发生率12.24%明显低于VPA组的34.69%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表2 两组患儿治疗前、后骨代谢指标对比

表3 两组患儿治疗前、后脑电图频段功率对比

表4 两组患儿治疗前、后认知功能对比

表5 两组患儿不良反应发生情况对比[例(%)]

3、讨论

EP多发于婴幼儿、青少年阶段，病因复杂，治疗后复发率较高，主要表现为中枢神经系统紊乱，患儿发病时可出现肢体肌肉异常抽搐，同时伴有意识障碍，严重影响患儿智力发育与身心健康[10,11]。临床上常采用抗癫痫药物治疗，可缓解EP发作频率。VPA是广谱抗EP药物，临床应用较广泛，但其药物不良反应大，治疗期间患儿不良反应发生率较高。LEV是一种新型的抗EP药物，临床应用时间短，对患儿治疗效果、骨代谢及脑电波的影响尚无定论。因此，本研究通过采用LEV、VPA单药治疗EP患儿，对比其对患儿骨代谢、脑电活动的影响。

本研究结果显示，LEV组临床治疗总有效率91.84%明显高于VPA组的71.43%;表明LEV治疗效果优于VPA,这与李立佳等[12,13]研究结果相一致。分析原因，VPA是肝酶诱导剂，有利于释放抑制性神经递质，维持神经元细胞稳定，从而改善EP症状；而LEV属于非肝酶诱导剂，可作用于突触囊泡蛋白来抑制突发放电神经元，且易于渗透、溶解，口服治疗见效快；LEV还不受饮食影响，可维持较稳定的血药浓度，有助于保证治疗效果[14,15]。

既往研究显示，抗EP药物对机体分泌功能，尤其是骨代谢有一定的影响，而幼儿和青少年处于骨骼发育的关键时期，探讨药物对骨代谢的影响至关重要[16]。本研究显示，治疗前、后LEV组血清骨代谢各指标均无明显差异，而VPA组治疗后血清中Ca2+、P3-、25-(OH)D无显著差异，但ALP升高；表明LEV对患儿骨代谢无显著影响，而VPA治疗16周后可能会影响患儿骨代谢。分析原因，ALP主要分布在肝脏、骨骼细胞中，肝脏功能正常时ALP水平可反映骨转化情况。VPA具有肝酶诱导作用，可通过诱导微粒体酶激活肝细胞，增加肝脏分解代谢作用，增加骨质对钙的吸收，从而导致骨代谢改变。LEV不具备肝酶诱导作用，也不属于肝酶抑制剂，生物利用率接近100%,于蛋白结合率低，不需要通过肝脏代谢，可直接通过肾脏排出体外。

EP的本质是一种颅内异样放电，脑电图可作为有效检查手段，发作控制情况与脑电图状况可作为EP患者评估治疗效果。两组患儿脑电活动结果显示，治疗后，两组β波、ɑ波均降低，且LEV组低于VPA组；两组θ波、δ波均升高，且LEV组高于VPA组，这与王冬[17]研究结果相一致，表明LEV可显著改善患儿脑电背景波。分析原因，LEV可阻止神经元异常放电，但对正常的激发剂神经元活性的抑制不产生影响；LEV还可提高γ-氨基丁酸的神经抑制作用，降低谷氨酸兴奋性，间接抑制中枢神经系统，从而可改善患儿脑电背景波。

EP患儿大多数均存在不同程度的认知功能障碍，患儿会因为学习、记忆功能显著障碍而影响正常学习、工作。本研究结果显示，治疗后两组语言能力、记忆力、定向力、计算力得分及总分均升高，且LEV组均高于VPA组；表明LEV可显著改善提升患儿认知功能，这可能是因为LEV可减少EP发作频率、减少痫样放电次数，从而可减轻对神经组织的损害作用，提升神经元对新信息适应性反应能力[18]。两组不良反应发生情况结果显示，LEV组总发生率为12.24%,低于VPA组的34.69%;表明LEV用药安全性较高，这可能是与LEV的药动力学有关，不受饮食影响经肾脏直接排出体外有关。

综上所述，对EP患儿采取LEV治疗可显著提升治疗效果，对患儿骨代谢影响较小，可显著改善脑电活动，提高认知功能，且不良反应少，值得推广使用。本研究存在一定的局限性，所纳入病例数较小，观察时间较短，对认知功能的具体作用机制予以分析，后续应加大样本量、延长观察期，进行更深入的探讨。

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