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未足月胎膜早破风险预测模型的建立和验证

2024-11-14 132 上传者：管理员

摘要：目的构建列线图预测未足月胎膜早破(PPROM)的风险。方法回顾性分析2017年5月—2022年5月收治于长江大学附属第一医院的PPROM患者138例，足月且未胎膜早破者127例，并随机按7∶3的比例分为训练组(191例)和验证组(74例)。采用单因素和多因素logistic回归分析确定患者发生胎膜早破的危险因素，构建预测妊娠期妇女发生PPROM风险的列线图。对于所构建的预测模型在训练组和验证组中的区分度、校准度及临床净获益，分别应用ROC曲线、校准曲线、临床决策曲线进行预测模型的精度及稳固性的评价。结果贫血(OR:2.859,95%CI:1.453～5.624,P<0.05)、阴道分泌物异常(OR:2.232,95%CI:1.117～4.459,P<0.05)、胎膜早破病史(OR:22.43,95%CI:2.74～183.627,P<0.05)、GBS(+)(OR:2.387,95%CI:1.007～5.655,P<0.05)、子宫手术病史(OR:2.663,95%CI:1.352～5.247,P<0.05)均是未足月妊娠期妇女发生胎膜早破的独立影响因素，将这些因素纳入并成功构建了列线图。该模型在训练组和验证组中的ROC面积分别为0.806和0.792,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P值结果分别为0.488和0.239,模型预测风险与实际发生风险一致性较高，具有较高的准确性与适用性。结论本次研究基于PPROM的危险因素所构建风险预测模型具有较好的区分度、校准度及临床净获益，具有一定的预测能力，可作为孕产妇胎膜早破风险预测评估参考工具。

关键词：
Logistic回归
PPROM
列线图
未足月胎膜早破
风险评估
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胎膜早破是指发生在临产前的胎膜破裂，其中发生在妊娠37周前称未足月胎膜早破(preterm prelabor rupture of membranes, PPROM)[1]。胎膜由羊膜和绒毛膜组成，并由富含多种类型的胶原蛋白和纤维蛋白组成的细胞外基质连接，胎膜为胎儿提供在物理上的机械保护和生物上的免疫屏障。PPROM是多因素互相作用的临床病理结果，其中PPROM的主要原因可能是亚临床宫内感染和近子宫颈内口处胎膜的局部炎症反应[2],PPROM则是早产的主要原因，导致1/3的早产和90%的新生儿死亡[3]。它还增加了新生儿复苏、脑室内出血、感染、呼吸窘迫综合征的风险以及严重的孕产妇并发症，如产褥期感染、DIC、胎盘早剥、绒毛膜羊膜炎以及心理和哺乳问题[4-5]。近年来，临床预测模型广泛应用于临床，是一种有效评估且治疗指导的重要工具。目前国内外研究尚无PPROM的相关风险评估方式。本研究旨在通过检索大量临床数据，探讨PPROM的相关影响因素，建立预测模型。为较准确地识别高危患者提供有效的预测工具，进一步科学性地指导后续治疗。

1、对象与方法

1.1 研究对象

回顾性选择2017年5月—2022年5月收治于长江大学附属第一医院且符合标准的138例PPROM患者、127例足月且未破膜者作为研究对象。本研究经伦理批准和知情同意。纳入标准：临床诊断为明确符合胎膜早破的特征数据。排除标准：临床资料不全者或未知者。

1.2 方法

通过小范围专家咨询及文献复习，基本确立本研究纳入的12个候选因子：贫血、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、甲状腺功能异常、血小板数量减少、阴道分泌物异常、胎膜早破病史、GBS(+)、子宫手术史、菌尿、流产病史、试管婴儿。

1.3 统计学分析

将所收集的临床数据整合，通过Excel、SPSS26.0、Stata 15软件进行相关分析。将纳入研究的患者通过Excel进行清洗，并去除有纳入数据缺失的数据。按7∶3的比例随机分为训练组和验证组，通过拆分训练组与验证组，分析随机拆分的两个数据组基线是否可比。使用单因素logistic回归分析后选取P<0.05的危险因素，作为自变量进行多因素回归分析，利用单因素分析初步筛选出差异有统计学意义的候选因子，引入多因素logistic回归，通过逐步向后法结合似然比分析最终确立胎膜早破风险发生的预测因子，绘制出列线图。绘制出受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)检验列线图在训练组和验证组中的性能。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(HLGT)来确定模型是否充分描述了数据，以及模型是否充分拟合了最终模型。最后计算出净获益并绘制出决策曲线，利用决策曲线分析(DCA)评价有效性，选取最优模型。所有P值均为双向，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 病例特征比较

共纳入265例作为数据研究对象，年龄、贫血、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、甲状腺功能异常、血小板数量减少、阴道分泌物异常、胎膜早破病史、GBS、宫颈机能不全、流产病史、菌尿、试管婴儿、子宫手术病史这些特征在训练组和验证组比较中均为P>0.05,即后续在验证组进行验证中具有一定的可比性。训练集和验证集患者基本特征比较见表1。

表1训练集和验证集患者基本特征比较(例)

2.2 风险因素的选择

单因素logistic回归分析显示，贫血、妊娠期糖尿病、阴道分泌物异常、胎膜早破病史、GBS、菌尿、子宫手术病史与胎膜早破的发生有关。将上述因素纳入多因素logistic回归分析后，最终结果提示贫血、阴道分泌物异常、胎膜早破病史、GBS、子宫手术病史可能是胎膜早破发生的独立因素，差异均有统计学意义。单因素和多因素logistic回归分析见表2。

表2未足月胎膜早破危险因素的单因素和多因素logistic回归

2.3 构建列线图

在SPSS 26.0及Stata 15软件中以胎膜早破的发生为因变量(赋值：足月且未胎膜早破=0,未足月胎膜早破=1),根据多因素logistic回归结果(表2)考虑贫血、阴道分泌物异常、胎膜早破病史、GBS、子宫手术病史作为预测因子。将上述预测因子纳入模型中，并绘制出基于Nomogram的列线图来估计PPROM发生的概率(图1)。在实际应用中通过列线图对每个变量进行单项评分，接着对单项分进行总和，最后获得所估计的未足月胎膜早破风险出现概率。

2.4 列线图性能的检验

该预测模型的验证主要基于模型的区分度和校准度，通过绘制预测模型预测未足月胎膜早破风险的ROC 曲线评估模型区分度，表明预测模型具有良好的判别能力。ROC曲线如图2A和2B所示，训练组和验证组的AUC值分别为0.806和0.792,其预测准确性较高。此外，利用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明出预测未足月胎膜早破风险的列线图在训练组和验证组中表现较好的拟合度，P分别是0.488和0.239,表明该模型预测概率与实际概率基本一致。根据多因素logistic回归模型建立的校准曲线图3表明，校准曲线和理想曲线基本吻合，说明模型具有较好的校准能力。

图1Nomogram 预测未足月胎膜早破的发生

图2预测模型预测胎膜早破发生的ROC曲线

2.5 临床实用性

利用DCA 评估两组数据计算模型的临床价值和该模型对临床实际决策的影响，结果显示训练组与验证组的预测模型在一系列合理风险的阈值下，均有较可靠的临床净收益。不同风险概率下使用Nomogram进行预测后的获益率变化(图4),红色实线代表所有人都是阴性，没有利用Nomogram进行预测，临床获益率为0.0。蓝色虚线代表所有人都是阳性，全部利用Nomogram进行预测，临床获益率见虚线所呈现的下降。绿色粗实线则是实际人群的最终效果。

图3预测模型的校准曲线

图4Nomogram预测未足月胎膜早破的发生

3、讨论

近年来尽管有关PPROM的指南、诊疗策略在不断地更新完善，但由于病因及发病机制复杂多变，且对孕产妇和新生儿健康有巨大影响，因此通过统计学计算出有价值的高危因素，确定PPROM风险综合预测判断的量化指标，建立有效使用的预测模型是有必要的。本次通过病例回顾筛选共纳入265例作为研究对象，进行单因素和多因素logistic回归分析，根据5个风险因素(即贫血、阴道分泌物异常、胎膜早破病史、GBS、子宫手术病史)均呈正相关，建立并验证了一个列线图，从而能够个体化预测妊娠期妇女未足月胎膜早破的风险。

多因素logistic回归分析显示，胎膜早破病史是本研究中最强的预测因子，这一结论与Tiruye等人[6]在胎膜早破相关因素的Meta分析中观点一致，并认为既往有胎膜早破病史的女性发生胎膜早破的概率增加了6.08倍。胎膜早破的再次发生可能是初次发病原因再次作用于孕妇，同时发病时间早于前次，这很可能与既往泌尿生殖系统感染未经严格治疗和宫颈长度较短并持续到这次怀孕密切相关[7]。统计发现，贫血也与PPROM显著相关，与以往的结果一致[8],这可能是由于母体轻度贫血时胎盘的供氧和灌注不足，但胎儿胎盘单位的能量需求仍高，ROS活性增加，使得绒毛膜胶原蛋白溶解、胎膜早破的风险增加[9]。同时缺铁性贫血作为贫血最常见的类型，铁元素的缺乏让胎膜组成成分发生变化，更容易导致胎膜破裂[10]。

GBS(+)与阴道分泌物异常均可用于评估PPROM风险，有异常阴道分泌物的孕妇发生PPROM的概率比没有异常阴道分泌物的孕妇高5.30倍[AOR=5.30,95%CI(2.07～13.52)][8]。GBS定植后，炎症细胞和蛋白水解酶的作用使得胎膜抵抗能力变弱，促使胎膜早破的发生，Alvarez等人[11]研究同样显示，GBS(+)的妊娠期妇女PPROM发生率为19.53%。此外，PPROM发生后的7 d内有50%的孕妇可能因为胎膜早破导致宫内病菌感染，机体炎性反应激活PG分泌，从而引发宫缩，诱导早产的发生[12]。本研究确定了子宫手术病史是胎膜早破的危险因素，子宫内环境相对未有子宫手术的孕妇或已存在不可逆损伤，也可存在子宫颈机械损伤，使宫颈内口括约作用降低或丧失，故胎膜早破发生率高[13-14]。Enjamo等[15]研究中发现，与既往顺产的妊娠期妇女相比，剖宫产妇女PPROM的发生率是其3.4倍，其原因可能是剖宫产术增加了子宫过早破裂的风险[16]。

在以往的研究中，子宫颈机能不全和流产史也是PPROM的重要原因[15,17],但子宫颈机能不全的诊断尚无统一标准[18],漏诊率高也存在一定的滞后性，故在本次研究中并没有表现出相关性。Enjamo等[15]研究结果显示，认为有流产史的妊娠期妇女发生PPROM的可能性是没有流产史的3.7倍[AOR=3.70,95%CI(1.41～9.73)] 。本研究结果与其差异较大，可能是因为本研究中人工流产率高。

虽然本模型的预测能力较好，但仍存在以下不足。第一，因样本量较小，且所有数据均来源于本院2017年5月—2022年5月间的回顾性数据库，存在一定的选择性偏差。第二，考虑危险因素有限，故本研究仍存在一定的局限性，在未来的验证研究中应该纳入更多的风险因素，提高模型的预测能力。第三，与外部验证评价的通用性和重现性优点相比较，该模型验证时，单纯的应用整个数据集存在一定的过拟合风险，今后需扩大样本量，利用多中心验证模型的稳定性和可外推性。

综上所述，本研究通过分析数据集并利用多因素logistic回归筛选出5个最佳危险因素，构建了一个基于胎膜早破临床特征的预测模型，训练组和验证组的ROC曲线、校准曲线和DCA均显示该模型具有良好的预测孕产妇未足月胎膜早破出现的性能。通过方便的列线图对个体进行风险评估，供临床医师为患者制定个性化的治疗方案。

参考文献:

[10]刘楠.妊娠合并贫血对妊娠结局的影响分析[J].中国实用医药,2020,15(8):63-65.

[12]张勤建,颜建英.未足月胎膜早破病因及预防和处理[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(2):149-153.

[14]胡爱琴,齐仙玲,洪青香.单胎孕妇未足月胎膜早破发生的影响因素[J].基层医学论坛,2023,27(17):33-35.

[18]中国妇幼保健协会宫内疾病防治专委会.子宫颈机能不全临床诊治中国专家共识(2023年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(2):175-179.

基金资助:湖北省荆州市科技计划项目(2023HC64);

文章来源:胡宁,王夙斐.未足月胎膜早破风险预测模型的建立和验证[J].中国妇幼保健,2024,39(22):4382-4386.