1、卵巢癌与肿瘤血管生成

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是全球第七大常见癌症,是女性癌症死亡的第五大常见原因[1],即每10万例中有15～20例死于卵巢癌[2]。EOC的特征是早期转移,在腹膜腔内呈播散性种植,并浸润脂肪丰富的大网膜。目前一线治疗方案是肿瘤减灭术联合术后以铂类为基础的化疗,虽然总体近期治疗效果较为理想,但卵巢癌极易复发,大多数患者在反复复发的过程中逐渐出现化疗耐药,并最终导致死亡。随着对卵巢癌发生发展机制的分子生物学研究越来越深入,靶向治疗已成为最有前景的新兴治疗策略,其中最为成功的靶向分子途径是抗肿瘤血管生成。

肿瘤血管生成是癌症生物学的标志之一,它通过腹水形成和转移扩散来促进肿瘤的生长和发展,在卵巢癌的发病机制中起着重要作用。血管生成是一个非常复杂的过程,在肿瘤的生长和转移中,其自身的血管系统结构紊乱,但又必须依赖于血管来获得周围组织的供血,所以需要循环内皮细胞和以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)为代表的血管系统参与其中,因此VEGF家族及其同源受体是肿瘤血管生成的主要分子驱动因素,这个家族包括VEGFA(通常被称为VEGF)、VEGFB、VEGFC、VEGFD和胎盘生长因子,其中VEGFA是生理和病理血管生成的关键刺激因子,其受体包括血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR1)和VEGFR 2,在肿瘤细胞和内皮细胞上表达,是一类高亲和力酪氨酸激酶受体。鉴于VEGF在肿瘤生物学中的核心作用,以及在多种肿瘤类型中显示出的VEGFR过表达,靶向VEGF通路是一条值得深入研究的治疗思路。

贝伐单抗作为第一个获批用于治疗卵巢癌的抗血管生成剂,是一种作用于VEGF受体细胞外的人源化单克隆抗体,可识别所有可溶性VEGF-A亚型,通过阻断VEGF与VEGFR间的相互作用来发挥效应。2018年6月,美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)宣布将贝伐单抗与化疗联合用于一线治疗[11]。目前的研究已证实使用贝伐单抗可提高治疗的有效率,延长卵巢癌患者的生存时间[12]。

2、Ced的药理学特点与作用机制

西地尼布(Cediranib,Ced,AZD2171)是一种分子量为450.51的游离碱,分子式为C25H27FN4O3,是一种高效(IC50<1nmol/L)的三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)竞争性重组VEGFR-2体外抑制剂。Ced的药物动力学(Pharmacokinetics,PK)在0.5～60mg的剂量范围内呈线性关系,在给药后1～8h内观察到最大血浆浓度(maximum plasma concentration,Cmax)[13]。患者的终末半衰期通常为12～36h,平均终末半衰期为22h[14]。虽然还没有确定Ced的绝对生物利用度,但其在这种线性PK下显示出良好的吸收度。体外研究发现,15～20mg的Ced已足够抑制VEGFR1、2、3的活性,虽然会出现腹泻等不良反应,但程度较轻,且不会随用药时间延长而加重。在大鼠组织分布研究中用[14C]-Ced给药后,放射性物质迅速广泛分布于大多数组织,但口服的Ced通过新陈代谢可被广泛清除。

与贝伐单抗不同,Ced通过将3种VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3)酪氨酸激酶与细胞内结构域结合来抑制VEGF通路的信号传导,对VEGFR-2具有明显的选择性。此外,Ced还可抑制干细胞因子受体(c-Kit receptor)和血小板衍生生长因子受体α、β(PDGFR-α、PDGFR-β)的酪氨酸激酶活性,在各种临床前及初步临床实验中显示出良好的抗肿瘤活性[15]。动物实验研究表明,Ced还可通过结合VEGFR-3抑制淋巴管生成,从而抑制肿瘤的进展。

3、Ced在卵巢癌的临床应用

3.1临床前研究

目前的研究表明,Ced在卵巢癌的治疗中具有抗肿瘤活性,然而只有一小部分患者对这种药物有反应,更普遍的是对血管生成抑制剂有反应。同时,卵巢癌的异质性使其成为一种难以有效治疗的疾病。卵巢癌临床前模型(EOC-PDX)的多种来源和生物学可用性使我们能进行更深入的研究。Decio等[16]将11例临床患者的卵巢癌细胞移植于裸鼠腹腔内使其原位生长,形成异种移植模型,用Ced治疗后发现,在不同的EOC-PDX中,模型对Ced的反应不同,寿命增加率(increment of lifespan,ILS)12%～85%,这间接反映了临床上癌症患者对血管生成抑制剂的异质反应。但Ced联合化疗,即使对顺铂(DDP)反应不良的肿瘤,也能显著抑制肿瘤的进展。此外,在相同的模型中研究Ced和DDP在控制肿瘤进展和转移以及在腹水形成方面的影响,结果显示只有两种药物联合使用才能同时抑制肿瘤转移和腹水形成。

3.2 I期试验

Liu等[17]首次在一项招募复发性卵巢癌的I期临床试验中测试了Ced和奥拉帕尼联合应用的疗效。受试者口服Ced,1次/d,奥拉帕尼,2次/d,在28天的周期内按标准3+3设计递增剂量。在最高剂量水平(Ced 30mg/d;奥拉帕尼400mg/d,2次/d)发生2例剂量限制性毒性反应(dose limiting toxicities,DLTs),75%的患者发生3级或更高的毒性反应,包括3级高血压(25%)和3级疲劳(18%)。受试的20例卵巢癌患者中有18例可进行评估,总缓解率(overall response rate,ORR)为44%,临床受益率为61%。

2016年,Lee等[18]在26例卵巢癌患者中开展了一项度伐单抗(durvalumab)与奥拉帕尼(olaparib)或Ced联合应用的I期研究,度伐单抗以10mg/kg每2周或1500mg每4周的剂量给药,联合奥拉帕尼2次/d或Ced使用。在接受度伐单抗联合Ced治疗的12例可评估患者中,观察到6例部分缓解(partial response rate,PR)(≥5个月,ORR为50%),疾病控制率达到75%,且其对治疗的反应与PD-L1表达无关。

2019年首次报道了用PARP抑制剂(PARPi)和VEGFR抑制剂进行免疫检查点阻断的3种药物的联合疗法。Alexandra等[19]在3+3剂量递增标准下使用3种药物联合治疗受试的9例患者(7例卵巢癌,1例子宫内膜癌,1例三阴性乳腺癌),Ced间断服用(5天治疗/2天休息),剂量为15mg或20mg(剂量等级分别为1级和2级);每4周静脉注射1次度伐单抗,剂量为1500mg;奥拉帕尼片300mg,2次/d,试验的主要终点是确定3种药物组合的建议2期剂量(recommended phase II dose,RP2D)。结果显示,出现的3/4级不良事件包括高血压(1/9)、贫血(1/9)和淋巴细胞减少(3/9),但没有患者出现剂量限制毒性,3种药物联合的RP2D是Ced,20mg(5天治疗/2天休息)、全剂量的度伐单抗和奥拉帕尼。9例患者中4例部分缓解(PR为44%),3例病情稳定(持续≥6个月),临床获益率为67%。

3.3Ⅱ～Ⅲ期试验

I期试验中,奥拉帕尼和Ced联合使用显示是有疗效的,毒副作用是可控的。因此Liu等[20]在之前I期试验的基础上,招募90例铂敏感复发性卵巢癌患者进行了Ⅱ期试验,旨在观察与奥拉帕尼单药治疗复发性铂敏感性卵巢癌相比,这种联合治疗能否提高患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)。受试者中44例以Ced 30mg/d加奥拉帕尼200mg/d,2次/d接受治疗,46例以奥拉帕尼单药400mg/d,2次/d接受治疗。中期分析显示,奥拉帕尼组和Ced/奥拉帕尼组的PFS中位数分别为9.0个月和17.7个月,接受奥拉帕尼单药治疗的患者ORR为47.8%,而接受Ced/奥拉帕尼联合治疗的患者ORR为79.6%。但与药物相关的不良事件在Ced联合奥拉帕尼组中更为常见,其中70%的患者发生3级或更高级别的事件。同时观察到,Ced和奥拉帕尼的联合治疗在BRCA突变型和BRCA野生型中均表现出较强的活性,但BRCA突变型的患者受益更大。此项研究在近期更新了总体生存率(overall survival,OS)和PFS的数据[21]。本次更新的分析中,Ced/奥拉帕尼与单独使用奥拉帕尼相比,PFS中位维持时间明显更长(16.5个月vs 8.2个月)。Ced/奥拉帕尼联合组的中位OS为44.2个月,奥拉帕尼单药组的中位OS为33.3个月。针对BRCA基因的探索性分析显示,在BRCA突变型患者中,单药治疗与联合治疗的PFS和OS没有明显变化。而在BRCA野生型(或未知)患者中接受Ced/奥拉帕尼联合治疗的患者PFS明显优于单独使用奥拉帕尼的患者(23.7个月vs 5.7个月),OS也得到显著改善(37.8个月vs 23.0个月)。

另一项在74例患者(其中39例铂敏感复发、35例铂耐药复发)中使用Ced单药治疗的Ⅱ期试验提示了可能从中获益最大的患者类型[10]。该试验旨在评估Ced在复发性卵巢癌、腹膜癌及输卵管癌患者中的活性,结果显示,铂敏感复发患者的PFS中位数为7.2个月,铂耐药复发患者为3.7个月。铂敏感复发患者的中位OS为27.7个月,铂耐药复发患者为11.9个月,表明Ced在铂敏感复发患者中具有更显著的活性。

在2006年左右,有数据开始显示血管生成抑制剂可阻断VEGF配体或其受体,从而使卵巢肿瘤缩小、减缓疾病进展,于是Ledermann等开展了一项随机、三臂、双盲、安慰剂对照的3期临床试验(The 6th study by the International Collaboration in Ovarian Neoplasm,ICON6)[9],456例铂敏感复发性卵巢癌患者按2∶3∶3随机分配,接受6个周期的铂类化疗(每3周1次),然后进入维持阶段。A组为参考组,接受安慰剂和化疗,然后仅安慰剂维持;B组为并发组,Ced 20mg,1次/d,同时化疗,然后仅安慰剂维持;C组为维持组,Ced 20mg,1次/d,同时化疗,然后Ced 20mg,1次/d维持。实验最初计划分为三个阶段:安全性和有效性、无进展生存结果(使用RECIST标准)和第三个扩展阶段(以总体生存为主要结果)。但是在2011年10月,Ced在其他癌症(主要包括肺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞)的试验结果令人失望,于是阿斯利康(AstraZeneca,Ced唯一供应公司)停止了Ced的开发,考虑到贝伐单抗在临床的广泛应用,并且为了能顺利完成实验,将主要结局更改为A组和C组之间无进展生存期的比较。在中位数为19.5个月(IQR 14～26)的随访期间,C组中位PFS为11.0个月(95%CI 10.4～11.7),A组为8.7个月(95%CI 7.7～9.4),B组为9.9个月(95%CI 9.4～10.5)(P<0.0001)。最常见的不良反应是腹泻、中性粒细胞减少、高血压和声音变化;而在维持治疗期间是腹泻、甲状腺功能减退和声音变化。综合考虑此项实验的结果,可认为口服Ced化疗并继续用作维持治疗,对改善复发性铂类敏感性卵巢癌患者的无进展生存有一定意义。虽然研究结果为复发性卵巢癌的治疗提供了新的选择,但评估总生存的次要终点还需要更长时间的随访。

1年后,另一项3期试验报道了使用Ced联合化疗并作为维持治疗的患者第一年的健康相关生活质量(quality of life,QOL)[8],所有ICON6参与者纳入了此项研究(n=456),分组与ICON6相同。患者在化疗期间每3周填写一次生存质量问卷,直到病情进展,然后每6周至1年填写1次,有疾病进展的患者在随机化1年后完成QOL表格。评估的主要终点是1年的生活质量问卷核心30(Quality of Life Questionnaire Core 30,来自欧洲癌症研究和治疗组织,European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)的评分。A组(标准化疗组)和C组(维持治疗组)患者在随机分组后1年的总体QOL差异在临床和统计学上均无统计学意义,1年平均得分分别为62.6分和68.7分(95%CI为-2.0～11.0)。这项研究显示,使用Ced口服化疗并维持治疗的患者的无进展生存期显着改善,而开始治疗后1年,未发现使用Ced的QOL损害。同时,根据患者的自我报告症状的数据及探索性分析,Ced最主要的毒性反应是腹泻,如果可更好地控制腹泻,使用Ced后生活质量的改善将会更加明显。

3.4正在进行的临床试验

目前还有许多正在进行中的临床试验着力于研究Ced在卵巢癌治疗中的有效性。其中一项即将完成的3期试验(NCT02446600)[7]比较了奥拉帕尼单药治疗与奥拉帕尼联合Ced治疗与标准铂类化疗在铂敏感性复发性卵巢癌患者中的疗效。ICON9(NCT03278717)[24]同样是一项针对铂敏感性复发性卵巢癌患者的临床试验,旨在评估一线化疗后病情进展超过6个月的患者中,单独使用奥拉帕尼和联合使用Ced及奥拉帕尼进行维持治疗的情况。

在铂耐药性卵巢癌中,Ced的疗效也正在进行研究。COCOS研究(NCT02502266)[6]将患者随机分为4组,分别使用单药奥拉帕尼、单药Ced、联合用药及标准化疗进行治疗并观察其效果。在OCTOVA研究(NCT03117933)[5]中,比较了紫杉醇化疗联合奥拉帕尼和单独使用奥拉帕尼的疗效,以及奥拉帕尼与Ced联合治疗是否具有更好的耐受性,以期改善铂耐药性卵巢癌患者的临床疗效。此外,CONCERTO研究(NCT02889900)[3]还正在对复发性铂耐药卵巢癌联合使用Ced和奥拉帕尼的有效性及安全性进行评估。

4、Ced的毒性反应及其机制

虽然抗血管生成药物通常耐受性良好,但也存在一定的副作用,最常见的毒性反应包括高血压、蛋白尿、出血、血栓事件、伤口愈合不良。其中Ced作为VEGF受体抑制剂,最常见的不良事件包括疲劳、腹泻和高血压。

4.1高血压

Ced作用之后,血管通过VEGF信号通路的退化导致了肿瘤的死亡,但也对正常的血管系统产生了不利的影响。VEGF信号传导通常会增强内皮源性一氧化氮(NO)的产生,NO作用于平滑肌细胞进行血管舒张。VEGF通路抑制剂会干扰小动脉壁的NO生成,进而导致血管收缩,血管阻力增加,最终导致高血压。在高血压的形成中,另一个次要因素与微毛细血管稀疏有关。VEGF维持毛细血管网络的完整性,因此当发生抑制作用时,毛细血管床的稀疏性或密度会降低。研究发现,在小鼠模型中,用VEGF抑制剂治疗后21天,气管黏膜毛细血管网络会消退30%,但随着治疗的中断这一现象可以得到逆转。

4.2腹泻

目前关于腹泻的机制尚未完全阐明,可能的潜在机制是抗VEGF治疗损伤了胃黏膜,导致肠道运动功能障碍,也有研究提示与过量的氯离子分泌有关。目前已有更多研究致力于探明其毒副反应的机制,这有助于了解Ced对机体的影响、制定更加完善的治疗方案。

5、问题及展望

虽然目前大多数的临床试验显示在卵巢癌的治疗中,抗血管生成药物(尤其是贝伐单抗)联合化疗都能有效延长患者的PFS,但是抗血管生成药物的毒性反应,如高血压、腹泻、胃穿孔、疲劳等还没有具体有效的针对性措施。同时,卵巢癌的组织学分型众多,但研究所针对的多数是上皮性卵巢癌,对于其他类型的卵巢癌目前的研究结果是否依然成立值得探索。此外,缺乏有效的标记物来监测及评估也是阻碍其更广泛应用的因素之一。

肿瘤血管生成与癌症的发展密切相关,而VEGF及其受体是最重要的生成途径之一,研究已证实其在大多数卵巢肿瘤中都有助于肿瘤的进展[4]。贝伐单抗成为第一个获批用于卵巢癌的抗血管生成药物,使更多靶向血管生成的药物被着力研究。研究中的各种抗血管生成药物中,酪氨酸激酶抑制剂具有口服给药的优势,这也许对患者的依从性有积极影响。同时,卵巢癌是分子水平的异质性疾病,酪氨酸激酶的抑制对于过表达该分子的患者可能是有效的,在治疗时可根据患者的分子特征来选择药物。Ced是目前研究中的最具有应用前景的口服酪氨酸激酶抑制剂,在多项临床试验中获得令人振奋的疗效,并且已在多种肿瘤的治疗中进行了研究。不论是在铂敏感或是铂耐药的复发性卵巢癌患者中,Ced单独使用或与其它药物联合都显示出良好的效果。相信在不久的将来,更多的临床试验结果将有助于更好地了解Ced在治疗复发性卵巢癌中的实际预后影响以及如何制定最有效的治疗策略。

余芳舟,张国楠.西地尼布在复发性卵巢癌中的应用及研究进展[J].现代妇产科进展,2020,29(07):556-558+560.

基金:四川省科技厅重点研发项目(No:2019YFS0036)