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外阴硬化性苔藓免疫机制和遗传研究进展

2020-07-31 333 上传者：管理员

摘要：外阴硬化性苔藓（VLS）是一种炎症性皮肤病，目前其确切的病因和发病机制尚不清楚。近年来国内外研究认为，VLS具有遗传易感性，且自身免疫因素可能是VLS发生发展的主要原因之一，免疫机制的相关靶点miR-155、ECM1，半乳糖凝集素-7等都可能在VLS的发病机制中起到重要作用。本文旨在对外阴硬化性苔藓遗传易感性和自身免疫机制的靶点进行综述。

关键词：
ECM1
免疫机制
免疫靶点
外阴硬化性苔藓
自身免疫
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外阴硬化性苔藓（VLS）是一种常见的淋巴细胞介导的慢性炎症性非瘤样皮肤病变，易发生于外阴和肛周皮肤，主要表现为皮肤、黏膜萎缩变薄。病变的发展会导致外阴瘙痒、疼痛，外阴色素缺失、萎缩、粘连，可影响性功能，造成性交困难，严重影响患者的生活质量，并增加外阴恶性肿瘤发生的风险[1]。流行病学研究表明，该病在成年女性中的发病率约为3%，多发生于绝经期女性，但青春期前女孩的发病也并不少见[2]。由于VLS的发病机制尚不明确，目前也尚无确切的治疗方法，本文从近年来VLS的遗传和免疫机制研究方面进行综述，并讨论近年来被认为是致病或者促进疾病发展的免疫和基因靶点，以期对今后VLS的基础研究及临床工作提供新的思路和方向。

一、外阴硬化性苔藓的遗传易感性

目前，许多家族性研究表明，VLS的发生与家族史相关，大约12%的女性VLS患者的一级女性亲属也被诊断为VLS。家族中同卵双生的双胞胎姐妹、姐妹和母女同时或先后发病的病例报道也提示VLS的发生可能与遗传因素相关[3]。人类主要组织相容性复合物（HLA复合物）通过影响细胞免疫和体液免疫而控制个体对炎症反应的易感性。研究发现，VLS与调节体液免疫的关键调节因子HLAⅡ类抗原的基因显著正相关，且HLA-DQ7在50%的成年女性和66%青春期前女性患者的普遍表达，提示HLA-DQ7可能在LS易感性中发挥作用[4]。有研究显示HLA-DR12和单倍体DDRB112/DQB10301/04/09/010在VLS患者中表达频率均高于对照组（P<0.01），而DRB10301/04和单倍型DDRB10301/04/DQB10201/02/03表达频率下降（P<0.01），这可能证明前者使外阴组织具有易感性，后者则参与避免外阴组织发病[5]。

二、外阴硬化性苔藓与自身免疫疾病的相关性

虽然尚未得到普遍接受，VLS和自身免疫疾病之间的联系已得到了许多研究的证实。Kreuter等[6]对由男性和女性组成的532例LS患者进行大规模回顾性研究显示，与男性相比，更多的女性患者合并有自身免疫性疾病（18.9%vs5.1%）。Cooper等[7]研究发现28.4%的VLS女性患者合并至少一种自身免疫性疾病，包括皮肤疾病（如白癜风、斑秃、系统性硬化症、银屑病）、自身免疫性甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎、Grave’s病）、炎性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、类风湿关节炎、恶性贫血，其中甲状腺疾病在整个队列研究中占12.2%～16.3%，其他自身免疫性疾病仅占据3.3%。这些都提示了自身免疫因素可能是VLS的发病机制之一，也提示诊断为VLS的女性也应对其他的自身免疫性疾病尤其是甲状腺疾病进行筛查[8]。

三、外阴硬化性苔藓自身免疫机制的靶点

虽然VLS与自身免疫性疾病密切相关，但其病因仍尚不明了。近年来，研究人员发现VLS的发病兼有细胞免疫和体液免疫的共同参与，一些潜在的靶点也在VLS的发生和发展中起作用。

1.ECM1自身抗体：

由于VLS的家族史以及HLAⅡ类抗原和自身免疫性疾病的密切相关，许多研究人员推测VLS的发病机制可能存在体液免疫因素。将VLS的病损皮肤移植到健康区域，该皮肤逐渐恢复正常，说明病损区域可能存在局部抗原。长期以来，研究人员认为细胞外基质蛋白1(ECM1）在真皮-表皮交界处的功能障碍与VLS的发病机制相关。Oyama等[9]的研究中发现在约75%VLS患者的血清中存在循环的ECM1自身抗体，因此认为ECM1与VLS患者体液免疫密切相关，ECM1则可能作为体液免疫靶点诱导皮肤改变。

ECM1是一种85kDa可溶性糖蛋白，可与多种细胞外基质成分相互作用，其胞外结合靶点包括层黏连蛋白332、层黏连蛋白10、胶原IV、腓骨蛋白（fibulin-1C/D、fibulin-3）、基底膜蛋白聚糖、软骨寡聚基质蛋白（COMP）和基质金属蛋白酶-9(MMP-9），因此ECM1可通过与不同靶点分子的相互作用实现其多种生物学功能。ECM1类似于一种“生物胶”，负责人体皮肤的结构组织和完整性。任何对ECM1的破坏都可能导致机体发生病理改变，而VLS患者血清中ECM1抗体的存在破坏了ECM1对皮肤的保护功能，ECM1b型异构体的降低可导致角朊细胞突变从而引起表皮萎缩，Godoy等[10]发现VLS患者血管内皮ECM1减少，可能导致真皮血管透明质化。ECM1与基底膜蛋白聚糖相互作用，在真皮层胶原和弹性纤维的结合以及生长因子与糖氨基聚糖的结合中有重要意义，Sercu等[11]发现在VLS患者血清中出现循环ECM1自身抗体时，这种糖蛋白的调控作用发生改变，从而导致皮肤中细胞外基质成分发生改变。Oyama等[12]发现ECM1自身抗原通过对多个分子的混杂结合破坏了细胞外基质成分的支架结构，Edmonds等[13]发现ECM1自身抗体干扰了ECM1与MMP9的调控结合，导致病变组织的MMP9胶原酶活性过高，引起局灶性基底膜破裂。因此，以上证据说明ECM1作为一种潜在的自身抗原，参与VLS的发生和发展。但由于目前尚未能成功建立合适的VLS动物模型，还缺乏进一步体内研究，对于ECM1自身免疫是否是VLS的主要发病机制或者只是一种应对疾病恶化的表现，目前尚不能定论。

2.Th1型免疫反应相关靶点：

VLS病变早期真皮乳头层水肿，晚期出现均质化，均质带下有淋巴细胞和浆细胞浸润，因此细胞免疫可能在VLS的发生中起着重要作用。辅助性T细胞（helperTcell,Th细胞）对机体的特异性免疫和非特异性免疫均有重要的调节作用。Th1细胞因子可激活中性粒细胞和巨噬细胞，增强吞噬杀菌作用，发挥细胞免疫保护、促炎作用。而Th2细胞因子通过刺激淋巴B细胞产生抗体，介导体液免疫应答，发挥抗炎作用。多项研究表明，在VLS中促炎细胞因子（IL-1、IL-7、IL-15,IFN-γ，TNF-α）的表达显著增加，而抗炎细胞因子（TNF-β）的表达与正常皮肤组织无统计学差异，说明在VLS中促炎细胞因子发挥着更为重要的调节作用，进而表明VLS主要是由Th1型免疫反应所介导[14,15]。Farrell等[16]发现VLS的炎性浸润主要由CD4+、CD8+和FOXP3+调节性T(Treg）细胞组成，并且趋化因子CXCR3和CCR5的表达显著增加，更进一步证实了Th1型免疫反应所参与了VLS的发生发展。

Terlou等[14]发现，与对照组相比，VLS病变组织中miR-155的表达增加了9.5倍，miR-155在促进Th1细胞分化相关细胞因子、趋化因子和转录因子的产生中发挥重要的调控作用，miR-155的过度表达干扰了Treg细胞的抑制功能，破坏了Treg细胞维护自我耐受性的功能并诱导自身免疫发生。Gambihler等[17]发现随着miR-155的过度表达，在VLS中IL-10表达显著减少，由于Treg细胞通过产生IL-10和TGF-β而发挥自身免疫抑制作用，IL-10的低水平表达可能抑制了Treg细胞对自身免疫的抑制从而诱导了自身免疫的发生。此外，miR-155除了可能诱导自身免疫外，还与硬化组织的形成相关。Ren等[18]发现在VLS中miR-155表达水平的增加与FOXO3和CDKN1B表达减少相关，这两个肿瘤抑制基因分别参与成纤维细胞增殖和细胞周期的抑制，二者表达的减少可能会促进成纤维细胞的增殖和并抑制其凋亡，这可能参与了VLS硬化组织的形成和发展。

Zhao等[19]在VLS组织中发现半乳糖凝集素-7(Galectin-7）的表达增加，Galectin-7的表达可减少成纤维细胞增殖，促进Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的转录。且Luo等[20]的研究提示Galectin-7可作为T细胞应答的潜在介质，可通过增加Th1细胞的比例和降低IL-10的表达发挥作用，但Galectin-7在VLS中的作用还需要进一步研究。

3.上皮源性IgG:

对上皮源性IgG的研究发现，冲击了传统认为只有浆细胞可分泌IgG的理论，目前越来越多的研究发现，许多上皮细胞都可以表达IgG。Li等[21]发现阴道上皮细胞可分泌IgG并参与局部免疫反应，且重组人干扰素α-2b可上调IgG水平。通过免疫组织化学法检测发现，上皮源性IgG在VLS组织呈强阳性表达，较正常外阴上皮表达更强，表明虽然VLS没有明确致病病原体感染，外阴鳞状上皮也可产生IgG并可能起到调节局部免疫的作用，上皮源性IgG的强表达可能与VLS的发病相关[17]。

综上所述，VLS是由多种因素引起的外阴局部皮肤复发性良性病变，其病因和发病机制尚不清楚，但目前已有许多研究表明VLS是一种受遗传因素影响的自身免疫相关疾病。VLS和HLAⅡ类抗原以及自身免疫性疾病具有很强的相关性，抗ECM1自身抗体的存在，也进一步为自身免疫提供了潜在的基础。并且在VLS中，细胞免疫也发挥着重要作用，Th1细胞因子微环境的激活和维持在疾病的进展中起着关键的作用。在各项对于遗传和免疫靶点的研究中，与对照组相比，ECM1自身抗体、miR-155、IL-6、Galectin-7、胶原蛋白Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅴ型在VLS病变组织中表达增强，FOXO3、CDKN1B和IL-10表达下降。这些标志物的变化助于进一步探索VLS的病因和发病机制，然而目前的研究还存在大量空白，还需在遗传和免疫方面进行进一步的深入研究。

参考文献：

[15]冯宗昊,刘朝晖,张旭,等.外阴硬化性苔藓外阴上皮局部免疫状态初探[J].现代妇产科进展,2019,28(7):509-513.

金玉茜,高桂香,柳鹏,屈敏,王鲁文.外阴硬化性苔藓遗传和免疫机制研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(04):433-435.