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妊娠及产褥期静脉血栓栓塞症风险评估及预防指南推荐比较分析

2020-09-16 1163 上传者：管理员

摘要：妊娠相关静脉血栓栓塞症(VTE)是导致孕产妇发生围生期严重并发症以及死亡的重要原因之一，欧美国家已出台多个妊娠相关VTE管理指南，对于指导产科VTE的防治工作发挥了重要的作用。但各大指南对于妊娠VTE风险评估及预防建议存在共同及不同之处，本文将对美国胸科医师学会、英国皇家妇产科学会、美国妇产科医师学会、加拿大妇产科医师协会等国家机构发布的具有代表性的妊娠相关VTE防治指南中关于风险评估及预防推荐进行比较分析，希望对我国产科VTE防治起到指导和借鉴作用。

关键词：
妇产科
妊娠期
指南
静脉血栓栓塞症
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由于妊娠及产褥期的一系列生理性变化及病理妊娠的特点，使孕产妇发生静脉血栓栓塞症风险明显增加，国外报道其发病率为0.5‰～2.2‰[1]，我国为1.3‰[2]。虽然其绝对风险较低，但妊娠期VTE却是导致孕产妇发生围生期严重并发症和死亡的重要原因之一。美国胸科医师学会[3,4,5](ACCP）、加拿大妇产科医师协会[6](SOGC）、英国皇家妇产科学会[7](RCOG）以及美国妇产科医师学会[8](ACOG）等专业学会先后制定了各自的妊娠及产褥期VTE防治指南，对指导产科VTE风险评估及预防发挥了重要作用，但这些指南存在一些异同。为加深对以上指南的理解，更好地实施妊娠VTE风险评估及预防，本文将对上述指南推荐进行比较分析。

一、相关指南介绍

ACCP最初于1986年发布了第1版针对非骨科手术患者的溶栓及抗栓指南,随着循证医学的发展于2012年更新发布了《2012ACCP抗栓治疗与血栓预防临床实践指南（第9版）》[3]，其中专门章节提出了对于妊娠期及产褥期VTE预防的指导性建议。该指南推荐采用Caprini评分模型，将基线风险估计与相对风险估计相结合，基于对VTE风险和出血风险的综合评估结果，同时兼顾孕妇及胎儿两方面，以确定干预的预期绝对收益和危害。由于对风险因素以及孕期抗栓治疗的风险和益处的高质量研究相对很少，在无合理质量的随机试验的直接证据的情况下，运用非妊娠人群的间接证据，因此对妊娠期抗栓治疗效果的可信度存在一定局限性。

SOGC检索2011-2013年间Pubmed、MEDLINE及CINAHL等数据库相关系统研究、随机对照研究等其他国家级研究证据，在总结其他国际指南高质量的证据基础上，于2014年发布了第308号指南《妊娠期静脉血栓的抗栓治疗指南》[6]。该指南与ACCP评估方法相似，提出既要避免VTE发生，同时尽量减少预防用药副反应，根据总体评估VTE绝对风险制定相应预防策略。

RCOG于2015年发布《降低妊娠及产褥期静脉血栓形成和栓塞的风险》[7]。该指南采用RCOGGreentop指南的标准方法，检索2009-2013年Cochrane图书馆、EMBASE、ACPJournalClub以及MEDLINE等数据库所有随机对照试验、系统回顾及荟萃分析文献，同时于国家卫生图书馆查阅相关国际指南及评论，将风险因素划分为已存在危险因素、产科因素以及暂时性因素三类，并依据文献资料与验证研究结果赋予不同的分值权重，最后根据总分评估患者VTE风险级别，进行不同预防措施。

2018年，ACOG发布了《2018ACOG实践简报：妊娠期血栓栓塞症（No.196)》[8]，在2011年发布的《妊娠期VTE的临床管理指南》基础上进行更新，在妊娠VTE的高危因素、诊断、抗凝药物的使用及围生期管理管理方面进行了详尽阐述，对于风险评估及预防，提出血栓病史、易栓症、剖宫产等高危因素，但对于不同风险因素的危险度该指南暂未推荐。

二、妊娠及产褥期VTE风险评估及预防

妊娠及产褥期高凝状态、血流淤滞等生理性改变，增加VTE发生风险[9]，既往VTE病史在妊娠期更存在较高复发风险，同时子痫前期、产后出血等妊娠并发症及剖宫产、多胎妊娠、辅助生殖受孕等临床因素亦增加VTE发生风险。因此各指南均建议对于育龄女性应进行孕前评估，对于妊娠女性尽可能早的开始VTE风险评估，对具有高危因素者进行合理预防[3,6,7,8]。

1.既往VTE病史：既往VTE病史是妊娠VTE发生最主要风险。ACOG[8]建议对于有VTE病史在妊娠期前未进行全面评估者，应首先行抗磷脂抗体和遗传性易栓症相关筛查进一步明确病因。对于因遗传性因素（凝血因子VLeiden、凝血酶原G20210A基因突变、抗凝血酶、蛋白S、蛋白C缺陷等）或抗磷脂抗体综合征等获得性因素导致的VTE，具有高危血栓形成倾向者，应从早孕期开始进行药物预防，用药至产后6周[3,6,7,8]。RCOG[7]和SOGC[6]均建议提高预防药物剂量，给予中间剂量，对于多次复发者应给予治疗剂量。而ACCP[3]则建议应用预防剂量或中间剂量。而对于既往因雌激素或妊娠相关、无诱因VTE等中等复发风险者，各指南均建议给予预防剂量即可[3,6,7,8]。而对于既往因手术等暂时性因素导致的单次VTE发生，RCOG指南[7]建议自孕28周开始药物预防，而ACCP指南[3]则建议孕期进行临床监测，并未推荐药物预防。

2.遗传性因素：由于种族差异，遗传因素是欧美人群发生VTE的主要风险因素，以凝血因子VLeiden、凝血酶原G20210A基因突变最为常见，而亚裔人群主要为获得性因素导致，遗传性因素中，则以抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺陷多见[10]。对于凝血因子VLeiden、凝血酶原G20210A基因基因纯合突变，RCOG[7]和SOGC[6]指南均建议进行全孕期至产后6周的药物抗凝预防。ACCP[3]则进一步结合家族VTE病史，对于不伴有家族史者，建议孕期加强监测，自产后开始药物预防6周时间。针对基因杂合突变，ACCP[3]、SOGC[6]指南均建议无论是否存在家族史，在孕期阶段均进行临床监测，无需药物预防。而RCOG指南[7]建议略有不同，对于两基因双杂合突变，预防建议同于纯合突变，而对于单一基因杂合突变无家族史者，需结合其他风险评分。对于遗传性因素中亚洲人群相对多见的抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺陷，ACCP[3]及SOGC[6]指南提出，单纯蛋白C、蛋白S缺陷，无论其是否有VTE家族史，在孕期均无需药物预防，而在产后阶段应对有家族史者进行药物预防。RCOG指南[7]则建议对该项风险因素应按照当地人群情况进行孕期预防，而产后则应给予药物预防6周。由于抗凝血酶缺陷发生VTE风险高于蛋白C和蛋白S缺陷，故SOGC[6]、RCOG[7]和ACOG[8]指南均建议自产前开始抗凝治疗至产后6周，而ACCP指南[3]只建议对伴有家族史者自产前开始预防治疗。

3.获得性因素：我国人群因获得性因素导致的VTE多于遗传性因素。造成VTE的获得性因素中，一类为疾病本身，以抗磷脂抗体综合征最为常见，还包括系统性红斑狼疮、肾病综合征等内科合并症及肿瘤等，另一类为高龄、肥胖、手术及妊娠等相关易栓因素。抗磷脂综合征为非炎性自身免疫疾病，动静脉血栓形成是其最具特征的临床表现[11]，因此各指南[3,6,7,8]均建议患有抗磷脂综合症且合并既往VTE病史或其他风险因素者，进行全孕期VTE预防治疗。

各指南对于自身因素及妊娠相关临床风险因素的划分及评估方法有所差异。ACCP指南[3]按照VTE发生基线风险水平将风险因素分为主要危险因素和次要危险因素，主要危险因素除了既往VTE病史、遗传性因素外，包括制动（产前绝对卧床≥1周）、剖宫产出血≥1000ml、子痫前期伴有胎儿生长受限及合并系统性红斑狼疮、镰状细胞疾病内科疾病、输血及产后感染等获得性因素；而次要危险因素则包括：体质指数（BMI)>30kg/m2、多胎妊娠、产后出血>1000ml、吸烟>10支/天、胎儿生长受限及子痫前期等个人因素及妊娠相关因素。该指南提出若存在一项以上主要危险因素或两项以上次要危险因素，或急诊剖宫产并存在一项次要危险因素时，提示产后发生VTE绝对风险>3%，应考虑对其进行VTE预防。SOGC指南[6]对于临床因素依据风险程度分为三类，同样依据VTE发生绝对风险启动药物预防，不同之处在于该指南将VTE绝对风险值>1%作为启动药物预防的标准。具有一类风险因素（严格卧床≥7d、产时或产后出血>1000ml或输血同时伴产后手术、产时产后感染）中的一项，或二类风险因素（体重指数≥30kg/m2、吸烟>10支/日、子痫前期、胎儿生长受限、前置胎盘、急诊剖宫产、产时或产后出血>1000ml或输血）中的两项或三类风险因素（>35岁、经产≥2次、辅助生殖受孕、多胎妊娠、胎盘早剥、胎膜早破及计划性剖宫产）中的三项及以上均提示VTE绝对风险>1%，建议进行药物预防。RCOG指南[7]通过分类划分风险因素，可以更加清晰地了解患者的整体风险情况，对于每一类风险因素量化评分，根据总分确定整体风险程度，开展临床分层预防管理，即产前VTE评分≥4分者，应考虑自早孕期进行VTE预防；VTE评分为3分者，应自孕28周进行VTE预防；在产后阶段，VTE评分≥2分者，应考虑产后至少10d内进行VTE预防。RCOG独特的VTE评估体系因其分类合理，涉及风险因素多、分布广，基本涵盖了所有产科患者的VTE风险因素，更容易被临床接受。

对于剖宫产后VTE风险的荟萃分析发现，剖宫产是VTE的独立危险因素，估计发病率约为3/1000，是阴道分娩的4倍[12]，因此剖宫产术后的抗凝问题也是各指南关注的问题，但预防建议不尽相同。ACCP指南[3]建议急诊剖宫产如并存一项次要危险因素应给予药物预防。RCOG指南[7]建议经历剖宫产者（除外计划性剖宫产）产后均需要抗凝治疗至少10d。而ACOG[8]则建议所有所有孕妇在剖宫产术前应用充气压力装置进行机械性预防，术后早期下床活动，且继续使用机械预防直至可活动为止。而对于具有VTE高风险者给予药物预防与机械预防相结合。

三、对我国妊娠及产褥期VTE风险评估及预防的启示和思考

国外妊娠及产褥期VTE防治相关指南在不断完善，但因各国诊疗水平发展不同、循证医学证据不足等原因使得各指南评估方式及预防建议不尽相同，尚未形成统一的VTE风险评估体系或工具。针对VTE风险评估，ACCP指南评估方法重点突出，简单易行。而RCOG指南最为系统详尽，更易被临床接受。但目前大多数评分系统尚未在产科人群中进行大样本前瞻性研究验证，且缺乏经济效益评价。我国开展妊娠VTE研究相对较晚，对于妊娠相关VTE评估及预防是目前临床面临的重要问题。我国医学水平及社会经济状况不同于西方国家，尚需兼顾医疗资源、人口、医疗费用等卫生经济学因素，在缺乏循证医学研究证据的情况下，应结合临床情况，借鉴国外指南建议，但不宜盲目照搬，应结合中国患者的特点，合理有效地应用这些较成熟的指南。同时应积累和完善多中心孕产妇群体VTE评估研究数据，在此基础上尝试探索适合我国VTE的有效评估及预防方式，为科学规范地进行评估、预防及管理妊娠及产褥期VTE提供循证医学的证据。

参考文献:

[2]黄启涛,钟梅,王晨虹,等.广东省不同地域孕产妇围生期栓塞性疾病流行病学调查[J].中华流行病学杂志,2012,33(4):413-417.

李芷馨,陈奕.妊娠及产褥期静脉血栓栓塞症风险评估及预防指南推荐比较分析[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(05):553-555.