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IMP3表达与绒毛外滋养细胞(EVT)侵袭增殖活性的相关性分析

2020-09-16 804 上传者：管理员

摘要：目的：探讨绒毛外滋养细胞(EVT)侵袭增殖活性与胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3(IMP3)表达的相关性。方法：回顾性分析2014年1月至2018年12月广东省佛山市妇幼保健院凶险型前置胎盘(PPP)伴侵入性胎盘30例产妇为实验组，含胎盘粘连(PA)、胎盘植入(PI)、穿透性胎盘植入(PP)各10例。10例PPP并子宫瘢痕修补术的产妇为对照组。采用免疫组化及Imageproplus软件半定量测定IMP3表达，计数5个高倍视野EVT平均数量，测量EVT浸润肌层深度(mm)、EVT浸润肌层深度/肌壁厚度(%)、胎盘植入最深点绒毛滋养细胞至浆膜层距离(mm)。结果：侵入性胎盘EVT数量、浸润肌层深度高于对照组(P<0.05),PI、PP中IMP3表达强于对照组(P<0.05)。IMP3表达与EVT数量、浸润肌层深度、浸润肌层深度/肌壁厚度呈正相关(P<0.05)，与绒毛滋养细胞至浆膜层距离呈负相关(P<0.05)。结论：IMP3可能促进EVT侵袭和增殖，参与侵入性胎盘的进展过程。

关键词：
侵入性胎盘
绒毛外滋养细胞
胎盘植入
胎盘粘连
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绒毛外滋养细胞侵入蜕膜化的子宫内膜对胚胎植入、母胎循环建立有关键作用。EVT侵袭性仅在妊娠早期，局限在种植部位，即母体蜕膜层和子宫肌层内1/3。当调节机制受损，EVT浸润子宫肌层部分或全部，形成侵入性胎盘[1,2]。胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3(IMP3）在胚胎和较多肿瘤组织中表达，在肿瘤细胞的增殖、迁移中担当重要角色，常提示远处转移可能和不良预后[3]。本研究检测EVT中IMP3表达，探讨侵入性胎盘中IMP3与EVT增殖、侵袭能力的相关性。

资料与方法

1.临床资料：选取广东省佛山市妇幼保健院2014年1月至2018年12月PPP伴侵入性胎盘30例产妇为研究对象，均剖宫产分娩，术中胎盘子宫植入部位切除术20例，全子宫切除10例，术后经病理诊断确诊为胎盘粘连、胎盘植入和穿透性胎盘植入各10例。10例PPP未伴侵入性胎盘产妇为对照组，剖宫产分娩并对原有子宫手术处瘢痕行子宫修补术，切除标本常规病理送检。所有患者均无心肺功能不全、肝肾功能障碍、原发性高血压及甲状腺功能异常。

2.方法：所有标本在10%中性甲醛溶液中充分固定，从胎盘植入部位或种植部位，垂直子宫肌壁全层、连续取材，常规脱水、石蜡包埋、连续5μm厚度切片，分别作HE染色和免疫组化染色。免疫组化采用德国徕卡全自动免疫组化染色机全自动操作，IMP3兔抗人单克隆抗体EP286（工作液1∶100）购自安必平公司。

3.观察指标：IMP3蛋白阳性为定位于EVT细胞质内棕色颗粒，按染色强度分为：阴性（-），弱阳性（+），中度阳性（++）和强阳性（+++）。采用Imageproplus软件半定量测定IMP3蛋白免疫反应强度，即累积光密度值（integratedopticaldensity,IOD）。计数5个高倍视野（40×）EVT平均数量。测量EVT浸润肌层的深度（mm）、子宫肌壁厚度（mm）、EVT浸润肌层深度/肌壁厚度（%）、胎盘植入最深点绒毛滋养细胞至浆膜层距离（mm）。

4.统计学分析：采用SPSS16.0分析软件，计量资料以均数±标＿准差表示，组间比较采用独立样本t检验，相关性采用Spearman相关系数分析法。

结果

1.EVT中IMP3蛋白的表达：IMP3蛋白在PI、PP呈中-强阳性表达，PA表达（+，部分++）。对照组IMP3表达（+，少数++），见图1。Imageproplus软件半定量检测IMP3蛋白的免疫反应强度，PI、PP分别为（3.56±0.49）、（3.81±0.65），与对照组（2.59±0.32）相比，差异有统计学意义（T=5.212,P=0.000;T=5.287,P=0.000）。PA(2.76±0.40）与对照组之间差异无统计学意义（T=1.026,P=0.318），见表1。

2.评估EVT平均数量、浸润肌层的深度：5个高倍视野（40×）EVT平均数量为PA(30.6±5.99）个/H、PI(374.1±74.46）个/H、PP(60.8±11.66）个/H，均高于对照组（22.17±5.61）个/H，差异有统计学意义（T=5.628,P=0.000;T=25.815,P=0.000;T=16.351,P=0.000）。EVT浸润肌层的平均深度（mm）在PA(4.09±0.66）、PI(9.56±1.94）和PP(13.79±1.58）均大于对照组（2.18±0.59），差异有统计学意义（T=6.798,P=0.000;T=11.519,P=0.000;T=21,826,P=0.000）。胎盘植入最深点的绒毛滋养细胞与浆膜层的平均距离（mm）在PI(5.44±0.83）和PP(1.01±0.61）小于对照组（15.2±1.87），差异有统计学意义（T=15.059,P=0.000;T=22.765,P=0.000），在PA(14.4±1.50）与对照组之间，差异无统计学意义（T=1.052,P=0.307）。

表1侵入性胎盘、子宫瘢痕组织的病理组织学特征

图1侵入性胎盘、瘢痕子宫组织的病理学表现及IMP3蛋白的表达

3.IMP3免疫反应强度与病理组织学特征的相关性分析：Spearman相关系数分析显示，IMP3表达与EVT浸润肌层深度（mm）呈正相关（rs=0.796,P=0.000），与EVT浸润肌层深度/肌壁厚度（%）、EVT平均数量呈正相关（rs=0.755,P=0.000;rs=0.717,P=0.000），与绒毛滋养细胞至浆膜层的距离（mm）呈负相关（rs=-0.672,P=0.000），与子宫肌壁的厚度无相关性（rs=0.028;P=0.865）。

讨论

凶险型前置胎盘（PPP）指既往有剖宫产史，再次妊娠胎盘附着在前次剖宫产的子宫瘢痕部位，常伴发侵入性胎盘[4]。侵入性胎盘指胎盘绒毛侵入子宫肌层部分或全部，常因分娩中较难剥离，引起大出血、继发感染、子宫破裂，是妇产科危急重症。研究报道，滋养细胞侵袭能力增强是侵入性胎盘发生的重要因素之一[5]。EVT在妊娠早期具有侵袭性，但仅局限在种植部位，浸润母体蜕膜和子宫肌壁浅层，并重塑母体螺旋动脉。随着妊娠的进展，EVT融合成多核滋养巨细胞，并逐渐丧失浸润和迁移能力[1,2]。当侵入性胎盘发生时，EVT侵袭能力增强，迅速进行有丝分裂并大量增殖，膨胀性浸润子宫肌层，造成子宫平滑肌断裂、肌壁变薄甚至穿透。

IMP3为胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3，在肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移中扮演重要的角色。作为上游信号位点，IMP3与IGF-ⅡLeader3mRNA结合并促进胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）蛋白表达[6]。研究发现，IGF-Ⅱ是一种分泌蛋白，可以调节子宫内膜的蜕膜化、胚胎的植入和胎儿生长发育，在妊娠早期对滋养细胞的侵袭、增殖分化起重要调节作用[7,8]。因此我们假设，IMP3是否通过上调IGF-Ⅱ水平，间接调控滋养细胞的增殖和侵袭性，并参与胎盘的形成呢？目前关于IMP3与滋养细胞生物活性相关研究甚少，因此，本研究旨在通过检测EVT中IMP3表达，分析与EVT增殖数量、浸润肌层深度的关系，进一步探讨IMP3与EVT增殖、侵袭能力的相关性。

我们发现IMP3在EVT呈胞浆表达，而在蜕膜、平滑肌组织阴性表达。IMP3可作为EVT相对敏感性和特异性标记物，用于胎盘床中EVT的鉴定和定量。因此，我们使用该标记测量EVT浸润子宫肌层的深度及增殖数量。结果显示，侵入性胎盘中EVT大量增殖，侵袭子宫肌层及血管，甚至浆膜层。其高倍视野下EVT平均数量、浸润肌层深度（mm）均高于对照组（P<0.05),PI和PP中IMP3免疫反应强度高于对照组（P<0.05），同时Spearman相关系数分析显示，IMP3表达与EVT平均数量、浸润肌层深度（mm）、浸润肌层深度/肌壁厚度（%）呈正相关（P=0.000），与绒毛滋养细胞至浆膜层距离（mm）呈负相关（P=0.000）。

综上所述，本研究检测IMP3在不同程度侵入性胎盘中表达，分析与EVT增殖、侵袭能力的相关性，推测IMP3可能参与并促进侵入性胎盘的进展过程。侵入性胎盘的发生，使胎儿-母体血液循环屏障功能破坏，胎儿成分会进入母体内，因此，IMP3有望成为产前诊断新的血液学标记，预测侵入性胎盘的发生，进行合理的风险预测评估和管理。但由于样本范围较局限，未能在羊水、脐带血和母体血清中检测IMP3表达与侵入性胎盘临床病理特征的关系，因此，尚需要大样本临床病例的积累及长期的临床检测指标观察，进一步深入研究，提高临床应用价值。

参考文献：

[3]王明浩,汤红平.IMP3与恶性肿瘤的关系及其临床价值的研究进展[J].国际医药卫生导报,2018,24(21):3255-3259.

[4]刘滢瑜,尤子善,任贤勤.181例前置胎盘对妊娠结局的影响[J].中国妇产科临床杂志,2017,18(1):73-74.

[6]易韦,张著学,吴倩,等.IMP3､Ki-67和P16INK4a表达与宫颈上皮内瘤变发生发展相关性[J].中国妇幼保健,2015,30(25):4379-4381.

葛娟,周东华,田杰,平静,潘育,欧阳晨捷,秦艳,刘小燕.IMP3表达与绒毛外滋养细胞(EVT)侵袭增殖活性的相关性分析[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(05):511-513.