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晚期及复发转移性子宫颈癌的免疫和靶向治疗

2024-09-14 135 上传者：管理员

摘要：子宫颈癌是威胁全球女性健康的第四大常见恶性肿瘤。2022年估计全球子宫颈癌新发病例660 000例和死亡病例350 000例[1]。目前手术和放化疗仍然是子宫颈癌患者的主流治疗方式，但是对于晚期及复发转移性子宫颈癌患者的治疗效果并不理想，也是子宫颈癌患者死亡的最主要原因。近年来，伴随免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）等免疫药物，抗血管生成、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）等靶向药物的问世，免疫治疗和靶向治疗成功的临床试验证据，开启了晚期及复发转移性子宫颈癌治疗的新时代。

关键词：
ADC
ICIs
免疫治疗
子宫颈癌
靶向治疗
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子宫颈癌是威胁全球女性健康的第四大常见恶性肿瘤。2022年估计全球子宫颈癌新发病例660 000例和死亡病例350 000例[1]。目前手术和放化疗仍然是子宫颈癌患者的主流治疗方式，但是对于晚期及复发转移性子宫颈癌患者的治疗效果并不理想，也是子宫颈癌患者死亡的最主要原因。近年来，伴随免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）等免疫药物，抗血管生成、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）等靶向药物的问世，免疫治疗和靶向治疗成功的临床试验证据，开启了晚期及复发转移性子宫颈癌治疗的新时代。

一、免疫治疗

绝大多数的子宫颈癌与高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染相关。持续的HR-HPV感染会上调子宫颈癌细胞和浸润免疫细胞的程序性细胞死亡受体1(PD-1）和程序性细胞死亡受体配体1(PD-L1）的表达水平。因此，子宫颈癌表现出“免疫热肿瘤”的特征。近年来，ICIs包括PD-1/PD-L1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4）抑制剂等，已在晚期或复发转移性子宫颈癌治疗中显示出了良好的疗效，一些治疗方案已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）推荐。

（一）复发转移性子宫颈癌的二线治疗

1.帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一种针对PD-1高度选择性人源化抗体。2018年6月，美国食品和药物管理局（food and drug administration,FDA）批准了帕博利珠单抗作为首个免疫治疗用于PD-L1阳性的复发转移性子宫颈癌患者的二线治疗。2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）在子宫颈癌临床实践指南中推荐帕博利珠单抗单药用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）、PD-L1阳性（CPS≥1%）或微卫星高度不稳定型/错配修复缺陷（MSI-H/MMRd）患者的二线治疗[2]。

2.西米普利单抗（cemiplimab）是一种全人源化PD-1单抗。一项应用西米普利单抗和单药化疗治疗复发、转移性子宫颈癌的随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究结果显示[3]，西米普利单抗与化疗组的中位总生存期（m OS）分别为12.5和8.5个月（HR:0.69,P<0.001）；中位无进展生存期（m PFS）分别为2.8和2.9个月（HR:0.75,P<0.001），肿瘤客观缓解率（ORR）为16.4%和6.3%。在PD-L1阳性（CPS≥1%）组对比PD-L1阴性（CPS<1%）组ORR为18%和11%。2024 NCCN指南二线用药中新增西米普利单抗且不限于PD-L1表达阳性患者。

3.卡度尼利单抗（cadonilimab）是中国自主研发的全球首款的同时有PD-1与CTLA-4两个免疫检查靶点特异性单克隆抗体。治疗适应证为复发转移性子宫颈癌，卡度尼利单抗先后获得美国FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格，并被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单和优先审评名单，2022年6月获批上市。这项关键性临床试验是卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签的ⅠB/Ⅱ期临床研究[4]，共纳入111例既往经过铂类药物化疗失败的复发或转移性子宫颈癌患者，其中99例（89%）患者由独立影像评估委员会（IRRC）进行了评估，中位随访时间为14.6个月时，ORR为32.3%,14.1%(14例）达完全缓解（CR),18.2%(18例）部分缓解（PR),m PFS为3.7个月，18个月的OS率为51.2%。在PD-L1阳性（CPS≥1%）组为42.9%,PD-L1阴性（CPS<1%）组ORR为16.7%。

（二）复发转移性子宫颈癌的一线治疗

一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究[5]“帕博利珠单抗+标准化疗±贝伐珠单抗”与“安慰剂+标准化疗±贝伐珠单抗”的对照研究，探讨对作为一线治疗，持续性、复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性。共纳入617例患者，PD-L1 CPS≥1为548例（89%),PD-L1 CPS≥10为317例（52%），中位随访时间39.1个月，结果显示：在PD-L1CPS≥1的人群中，试验组和对照组的m OS分别为28.6和16.5个月（HR:0.60,P<0.001),m PFS分别为10.5和8.2个月（HR:0.58,P<0.001）；在全人群中，试验组vs对照组的m OS:26.4 vs 16.8个月（HR:0.63,P<0.001),m PFS:10.4 vs 8.2个月（HR:0.61,P<0.001）；在PD-L1 CPS≥10的人群中：试验组vs对照组的m OS分别为29.6 vs 17.4个月（HR:0.58,P<0.001),m PFS:10.4 vs 8.1个月（HR:0.52,P<0.001）。亚组分析表明，无论是否加用贝伐珠单抗，使用何种铂类，既往放化疗（CRT）史以及组织学类型为鳞癌或非鳞癌，在化疗基础上添加帕博利珠单抗使患者获益。2024 NCCN指南推荐帕博利珠单抗与含铂化疗联用，加或不加贝伐珠单抗，为PD-L1(CPS≥1）阳性的持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者一线首选方案[2]。

（三）局部晚期子宫颈癌的治疗

1.免疫抑制剂（ICIs）联合放化疗：度伐利尤单抗度（Durvalumab）是一种PD-L1抑制剂。一项随机、多中心、双盲、全球性Ⅲ期临床试验[6]，观察同步放化疗联合度伐利尤单抗治疗，并与安慰剂，主要研究终点为PFS。数据截止时，两组均未达到PFS(HR:0.84,P=0.17）。度伐利尤单抗联合放化疗在局部晚期子宫颈癌患者中耐受性良好，但在未经生物标志物选择的全人群中，并没有显示出PFS的显著获益。该研究失败的原因之一可能因为研究对象纳入了较多早期的患者（ⅠB2～ⅡB期），这部分患者本身接受同步放化疗的效果较好，可能导致两组之间的PFS无统计学差异。另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究[7]，中位随访时间17.9个月，两组均未达到m PFS。亚组分析显示FIGO 2014年分期中ⅠB2～ⅡB期且伴有淋巴结转移的患者获益不显著（HR:0.91,95%CI:0.63～1.31），而Ⅲ～ⅣA期患者获益显著（HR:0.58,95%CI:0.42～0.80）。因此，2024年NCCN推荐只有FIGO(2014）分期Ⅲ～ⅣA期为适应证人群[2]。

2.ICIs新辅助化疗：新辅助化疗一直没有被FIGO和NCCN指南纳入一线治疗，主要焦点在于患者生存获益和增加患者治疗负担的问题。随着ICIs在晚期或复发转移性子宫颈癌患者中的效果，新辅助化疗再次被寄予希望。卡瑞利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体。一项新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期子宫颈癌单臂Ⅱ期研究（NACI研究）[8]，纳入新诊断、PD-L1表达阳性（CPS≥1）、局部晚期（FIGO分期为ⅠB3、ⅡA2和肿瘤直径≥4 cmⅡB/ⅢC1r期）宫颈癌患者。患者先接受1个周期的诱导化疗，再接受2个周期的化疗联合卡瑞利珠单抗治疗，疗效评估为CR/PR的患者接受手术，术后根据NCCN指南的推荐行辅助治疗或直接随访，疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）患者则接受同步放化疗。纳入85例，并接受至少一次卡瑞利珠单抗治疗。中位随访时间11.0个月，在全分析集人群，ORR为98%,16例（19%）达到CR,67例（79%）达到PR，病理完全缓解（p CR）为38%。活动分析集人群，ORR为100%,16例（19%）达到CR,67例（79%）达到PR,p CR为39%。新辅助治疗后，81例患者接受了广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术，其中有20例患者根据NCCN指南需要进行术后辅助治疗，16例建议术后行同步放化疗（CCRT),4例建议术后行辅助放疗。14例患者有淋巴结转移。该项研究是首个探索新辅助化疗激活局部抗肿瘤免疫后再联合ICI治疗局部晚期子宫颈癌的临床研究，结果显示出了良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，为局部晚期子宫颈癌新辅助治疗提供了新的选择。但由于该项研究时间较短，目前尚无法评估PFS和OS。

二、靶向治疗

（一）抗血管药物

1.贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A）重组人源化的单克隆抗体。GOG-240研究[9]是一项Ⅲ期、随机、开放标签的临床试验，纳入了452例未接受化疗且无法手术（包括盆腔廓清术）的转移、复发和持续性子宫颈癌患者随机分入四个治疗组（顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇、拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗、拓扑替康+紫杉醇），结果显示：与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗可显著延长患者m OS(16.8 vs 13.3个月;HR:0.77,P=0.0068）和m PFS(8.2 vs 6.0个月;HR:0.68,P=0.0002），具有更高的ORR(48%vs36%,P=0.008）。2014年FDA批准贝伐珠单抗作为紫杉醇和顺铂或拓扑替康联合紫杉醇用于治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌。

2.小分子酪氨酸激酶抑制剂：靶点包括VEGF受体的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如安罗替尼（anlotinib）、阿帕替尼（apatinib）、苹果酸法米替尼（famitinib）等。已有多项临床研究[10]证实TKIs药物与ICIs联合应用时获得较高的ORR，但其疗效和安全性仍需要进一步验证。

（二）ADC药物

抗体药物偶联物（ADC)主要有以下两种，显示了有一定的临床应用前景。

1.维替索妥尤单抗（tisotumab vedoti,TV）是一种靶向组织因子（tissue factor,TF）的抗体-药物偶联物。一项Ⅱ期临床试验[11]，结果中位随访时间10.0个月，最终ORR为24%,m PFS为4.2个月，m OS为12.1个月。基于该试验结果，2021年FDA加速批准了TV用于化疗期间或之后发生进展的复发性或转移性子宫颈癌患者。一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验[12]，旨在评估TV对比研究者选择的化疗治疗二线或三线复发或转移性子宫颈癌的有效性和安全性，将患者随机分配接受TV单药治疗或研究者选择的化疗。结果显示：与化疗相比，TV治疗使死亡风险降低了30%(HR:0.70,P=0.0038），进展或死亡风险降低33%(HR:0.67,P<0.0001）。TV治疗经确认的ORR是化疗的3倍（17.8%vs 5.2%;比值比[OR]=0.40;P<0.001）。

2.德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan,T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2(HER2）的ADC药物，结果显示[13],T-DXd在治疗各个研究的HER2阳性实体瘤患者时，均可达到显著的ORR，尤其在治疗子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌中。其中子宫颈癌患者的ORR达50.0%,HER2IHC 3+表达的患者中，ORR提升至75%。2024年4月5日，FDA加速批准T-DXd用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤。

从目前的临床研究结果来看，免疫治疗和靶向治疗为晚期或复发转移性子宫颈癌患者带来了新的希望，但由于相关临床试验大多为Ⅰ、Ⅱ期试验，其有效性和安全性仍有待进一步Ⅲ期临床试验来验证。未来免疫治疗和/或靶向治疗联合传统治疗方案将成为晚期或复发转移性子宫颈癌患者的主要手段之一。如何筛选潜在的获益人群、制定最优的治疗策略、耐药逆转等相关问题仍需不断探索，也期待更多的前瞻性随机对照研究筛选出最优的治疗方案。

基金资助:国家自然科学基金(81972452,82373107);

文章来源:王伟,郝敏.晚期及复发转移性子宫颈癌的免疫和靶向治疗[J].中国妇产科临床杂志,2024,25(05):385-387.