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子宫内膜癌组织miR-23a、APAF-1表达与病理特征和预后的关系

2025-08-20 38 上传者：管理员

摘要：目的探讨子宫内膜癌(EC)组织微小RNA-23a(miR-23a)、凋亡蛋白酶活化因子-1(APAF-1)表达与临床病理特征的关系，分析其在EC预后评估中的价值。方法选择2019年1月至2021年8月该院收治的65例EC患者为研究对象，所有患者均接受手术切除，获取EC组织及其癌旁组织，比较EC组织、癌旁组织miR-23a、APAF-1表达情况，并比较不同临床病理特征EC患者miR-23a、APAF-1表达情况，分析EC组织中miR-23a、APAF-1表达与患者预后的关系，并分析EC患者预后不良的影响因素，绘制受试者工作特征曲线分析miR-23a、APAF-1对EC患者预后不良的预测价值。结果EC组织miR-23a表达高于癌旁组织(P<0.01),APAF-1表达低于癌旁组织(P<0.01),EC组织miR-23a表达与APAF-1呈负相关(r=-0.422,P<0.001);miR-23a高表达组、APAF-1低表达组FIGO分期、分化程度、淋巴结转移情况分别与miR-23a低表达组、APAF-1高表达组比较，差异有统计学意义(P<0.01);miR-23a高表达组3年生存率低于miR-23a低表达组，APAF-1高表达组3年生存率高于APAF-1低表达组；多因素Cox回归分析显示miR-23a、APAF-1、FIGO分期、分化程度、淋巴结转移均为EC患者预后不良的影响因素；miR-23a联合APAF-1预测EC患者预后不良的曲线下面积(AUC)为0.928(95%CI:0.890～0.994),灵敏度和特异度分别为92.46%、80.35%,联合检测的AUC大于miR-23a、APAF-1单独检测(Z=2.671、2.694,P=0.016、0.012)。结论EC组织中miR-23a、APAF-1均呈异常表达，二者与患者临床病理特征密切相关，二者联合应用在患者预后评估中具有较高的临床价值。

关键词：
临床病理特征
凋亡蛋白酶活化因子-1
子宫内膜癌
微小RNA-23a
预后
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子宫内膜癌(EC)是中老年女性人群发病率较高的恶性肿瘤,尤以绝经后的女性多见[1]。有统计显示,中国每年新发EC患者超过8万例,而因EC死亡患者超过1.6万例[2]。本病主要表现为阴道不规则流血、腹部不适等[3],缺乏特异的症状和体征,多数患者就诊时已处于中晚期,失去最佳治疗时机,治疗方法主要以手术切除、药物化疗、放疗为主,但术后复发或转移率高达20%,多数患者预后不良[4-5]。探索有效的生物标志物准确评估患者预后,有利于及时采取针对性治疗方案,以提高患者存活率[6]。微小RNA(miRNA)是广泛存在于真核细胞中的内源性非编码RNA,可通过复杂的机制调控基因表达,参与细胞分化、增殖、凋亡等生命活动[7]。微小RNA-23a是miRNA的重要组成部分,与包括EC在内的多种恶性肿瘤的发生、进展有关[8]。凋亡蛋白酶活化因子-1(APAF-1)是一种细胞凋亡的激活剂,可参与线粒体介导的凋亡途径,作为一种抑癌基因,在多种恶性肿瘤的发生、进展中发挥重要作用[9]。但目前国内外关于miR-23a、APAF-1与EC预后的相关性研究不多,本研究观察65例EC患者肿瘤组织及癌旁组织中miR-23a、APAF-1表达,探讨其与EC病理特征和预后的相关性,为临床诊治提供参考。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2019年1月至2021年8月本院收治的65例EC患者为研究对象,年龄37~75岁,平均(62.84±9.07)岁。纳入标准:(1)病理学检查确诊为EC;(2)未接受相关治疗;(3)年龄>18岁;(4)于本院进行手术切除,且临床资料完整。排除标准:(1)合并其他脏器恶性肿瘤;(2)存在手术禁忌证;(3)复发性EC;(4)合并内生殖系统其他良恶性肿瘤。本研究在获得本院伦理委员会批准后实施,所有患者均知情同意,并签署协议书。

1.2方法

所有患者均接受根治性或姑息性手术切除,术中获取EC组织及其癌旁组织(距离EC组织边缘>2cm),并将上述组织进行病理检查和miR-23a、APAF-1mRNA水平检查。从冰箱内取出EC组织及其癌旁组织标本,Trizol法提取总RNA,应用超微量分光光度计测定浓度和纯度,之后进行逆转录得到互补DNA(cDNA),并以此为模板进行荧光定量PCR法反应,条件:94℃预变性,4min,1个循环;94℃变性,30s;60℃退火,40s;70℃延伸,30s,30个循环。内参基因为GADPH,以2-ΔΔCt计算组织中miR-23a、APAF-1mRNA相对表达水平,ΔΔCt=(Ct目的-Ct内参)-Avg对照组(Ct目的-Ct内参),其中Ct为循环阈值,Avg对照组(Ct目的-Ct内参)为目的基因与内参基因循环阈值之差的平均值。引物序列由华大公司设计、合成,miR-23a正向引物为5'-GCGGCCAGTTCTTGGTCAA',反向引物为5'-TTGGGCACCGAATGTTCAATC';APAF-1mRNA正向引物为5'-AACCAGCGCATGGACAGTTA-3',反向引物为5'-GACTTGACCACCGAACCCAT-3';GADPH正向引物为5'-AACGCAAGATCAGACGCCTG-3',反向引物为5'-GGGCAATCATCTGGAAAGCAT-3'。

1.3随访

所有患者均进行3年的随访,随访时间从手术结束后第2天开始,随访形式为电话、微信和门诊复查,术后3个月内每月随访1次,3个月至2年每3个月随访1次,之后每6个月随访1次,截止时间为2024年8月,随访终点为术后3年或患者死亡。统计患者总生存期(OS),如随访期间患者死亡表示预后不良,否则为预后良好。

1.4统计学处理

应用SPSS26.0软件分析统计数据。呈正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验,EC组织中miR-23a、APAF-1表达的相关性应用Pearson相关分析;miR-23a、APAF-1与EC患者预后关系应用Kaplan-Meier生存曲线分析;应用Cox回归分析影响EC患者预后的相关因素;绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析miR-23a、APAF1对EC患者预后不良的预测价值,曲线下面积(AUC)的比较应用非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1EC组织和癌旁组织miR-23a、APAF-1表达情况比较

EC组织miR-23a表达高于癌旁组织(P<0.01),APAF-1表达低于癌旁组织(P<0.01),见表1。EC组织miR-23a表达与APAF-1表达呈负相关(r=-0.422,P<0.001)。

表1EC组织和癌旁组织miR-23a、APAF-1表达情况比较

2.2EC组织中miR-23a、APAF-1表达与临床病理特征的关系

根据EC组织中miR-23a表达中位值,将65例患者分为miR-23a高表达组(>均数值,43例)和miR-23a低表达组(<均数值,22例);并根据EC组织中APAF-1表达中位值情况分为APAF-1高表达组(>均数值,24例)和APAF-1低表达组(<均数值,41例)。miR-23a高表达组、APAF-1低表达组FIGO分期、分化程度、淋巴结转移情况分别与miR23a低表达组、APAF-1高表达组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2EC组织中miR-23a、APAF-1表达与临床病理特征的关系(n

2.3EC组织中miR-23a、APAF-1表达与患者预后的关系

miR-23a高表达组3年生存率为51.16%(22/43),低于miR-23a低表达组的72.73%(16/22),见图1;APAF-1高表达组3年生存率为75.00%(18/24),高于APAF-1低表达组的48.78%(20/41),见图2。

图1EC组织中miR-23a表达预后的关系

2.4EC患者预后相关因素分析

以EC患者死亡(预后不良)为因变量,以miR-23a、APAF-1及表2中差异有统计学意义指标为因变量行多因素Cox回归分析。结果显示,miR-23a、APAF-1、FIGO分期、分化程度、淋巴结转移均为EC患者预后不良的影响因素。见表3。

图2EC组织中APAF-1表达与患者预后的关系

表3EC患者预后的相关因素分析

2.5miR-23a、APAF-1对EC患者预后不良的预测价值

miR-23a预测EC患者预后不良的AUC为0.829(95%CI:0.738~0.924),灵敏度和特异度分别为73.80%、79.58%;APAF-1预测EC患者预后不良的AUC为0.860(95%CI:0.762~0.975),灵敏度和特异度分别为79.02%、84.16%。miR-23a联合APAF-1预测EC患者预后不良的AUC为0.928(95%CI:0.890~0.994),灵敏度和特异度分别为92.46%、80.35%,联合检测的AUC大于miR-23a、APAF-1单独检测(Z=2.671、2.694,P=0.016、0.012)。

图3miR-23a、APAF-1预测EC患者预后的ROC曲线

3、讨论

EC起源于宫腔的内膜,发病因素包括内分泌代谢异常、雌激素治疗、年龄增大、遗传易感性、未生育子女等[10],代谢综合征、子宫内膜增生及绝经后子宫内膜息肉也是诱发EC的重要因素[11]。EC临床发病率超过女性生殖系统恶性肿瘤发病率的1/4,且随着工作、生活压力的增大,EC发病率缓慢增加,发病年龄也逐渐减少,对女性的生命和健康产生严重影响[12]。EC早期无特异表现,且临床转移率高,转移、复发患者尚无有效的治疗手段,患者预后较差,寻找有效的生物标志物预测患者预后,有利于指导临床早期进行干预,改善患者预后[13]。

近年来生物信息技术在医学领域取得了长足的进步,深入了解EC发生的分子机制,并筛选反映EC发生、进展、预后的相关基因标志物成为可能[14]。miR-23是一种对细胞生长、发育过程具有调控作用的小分子蛋白,作为miR-23常见亚型,miR-23a参与细胞的分裂、增殖和凋亡等生命过程,并可作为一种癌基因参与多种恶性肿瘤发生、发展[15]。乔玲等[16]的研究发现,miR-23a可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路,促进新生血管形成,加速非小细胞肺癌的进展,与非小细胞肺癌临床分期和射频治疗的效果相关,并可作为患者预后情况的评估指标。本研究发现EC组织中miR-23a表达高于癌旁组织,表明miR-23a可能参与了EC的发生和进展。既往的研究发现,miRNA与EC患者的临床病理特征密切相关[17],本研究也得出相似的结论,发现miR-23a高表达组与miR-23a低表达组FIGO分期、分化程度、淋巴结转移情况比较,差异有统计学意义(P<0.05),且EC组织中miR-23a高表达与患者的预后密切相关。表明miR-23a在EC的发生和进展中发挥了癌基因的作用,并在患者预后评估中具有一定的临床价值。

APAF-1是参与线粒体介导的凋亡途径的抑癌基因,相对分子质量为130×103,参与多种癌症的发生和进展[18]。研究表明,作为线粒体凋亡途径中的促凋亡因子,APAF-1在宫颈癌组织中低表达并参与宫颈癌的发病和发展,与患者的预后不良密切相关,是影响患者OS的独立危险因素[19]。左世凯等[6]的研究发现,前列腺癌组织中APAF-1表达下调,并通过细胞凋亡途径参与结肠癌的发生,并对患者的预后评估具有一定的临床价值。作为临床常见的一种恶性肿瘤,EC的发生也与线粒体介导的凋亡途径密切相关,本研究结果显示EC组织APAF-1表达低于癌旁组织,提示APAF-1也可能参与了EC的发生,APAF-1表达下调抑制了细胞的程序性死亡,并形成大量突变细胞,进而导致了EC的形成。本研究还发现APAF-1低表达组与APAF-1高表达组FIGO分期、分化程度、淋巴结转移情况比较,差异有统计学意义(P<0.05),且EC组织中APAF-1低表达与患者的预后密切相关,APAF-1低表达可能抑制细胞的凋亡,促进了肿瘤细胞的分裂、增殖,加快病变进展,影响患者的OS。

研究发现,结肠癌组织中miR-23a高表达,是一种致癌基因,同时,miR-23a还可下调其靶基因APAF-1表达,导致胰腺癌细胞的增殖、分化,加速病情进展[20]。本研究分析了EC组织中miR-23a、APAF-1表达情况,发现两种基因表达呈负相关,由此推断miR-23a可能通过抑制APAF-1的表达促进了EC的细胞增殖,抑制了EC的细胞凋亡,miR-23a、APAF-1均参与EC的发生和发展。本研究发现,miR-23a、APAF-1均为EC患者预后不良的独立影响因素,且二者联合应用预测EC患者预后不良的AUC为0.928,大于miR-23a、APAF-1单独检测的AUC。因此,在EC的临床诊治中,应注重miR-23a、APAF-1的联合检测,并据此采取针对性诊疗方案,以改善患者预后。

综上所述,EC组织中miR-23a、APAF-1均呈异常表达,二者与患者临床病理特征密切相关,联合应用在患者预后评估中具有较高的临床价值,为EC的临床诊治提供了新的思路和方法。但本研究限于时间较短,纳入的病例数较少,统计数据难免存在一定偏差,所得结论尚需扩大样本量进一步验证,miR23a、APAF-1两组生物指标具体相互作用机制尚需深入探讨。

参考文献:

[1]朱伟,王国庆,施启丰,等.子宫内膜癌组织中L1CAM表达与临床病理特征､ER､PR关系及其评估预后的价值[J].中国妇产科临床杂志,2024,25(1):34-37.

[6]左世凯,王武亮,王利君,等.子宫内膜癌组织中stratifin表达与临床病理特征和预后的关系[J].实用肿瘤杂志,2024,39(4):362-367.

基金资助:东莞市社会发展科技项目(20231800909352);

文章来源:郑晓玲,梁远秋,张丽君,等.子宫内膜癌组织miR-23a､APAF-1表达与病理特征和预后的关系[J].国际检验医学杂志,2025,46(15):1901-1905.