子宫平滑肌瘤是女性生殖系统常见疾病,延胡索酸水合酶缺陷型(fumaratehydrase⁃deficient,FHd)子宫平滑肌瘤是其中的特殊亚型,临床比较少见,仅占所有类型平滑肌瘤的1%~1.5%[1-2],这种亚型因其独特的遗传背景和临床特征,近年来逐渐受到关注｡延胡索酸水合酶(FH),位于染色体1q42.3⁃q43[3],催化延胡索酸转变为L⁃苹果酸,及其逆反应,其在三羧酸循环及延胡索酸的代谢中起重要作用｡当FH功能缺陷时,细胞内延胡索酸发生堆积,并自发性地与含半胱氨酸巯基的蛋白质共价结合,生成2⁃琥珀酸⁃半胱氨酸[S⁃(2⁃succinyl)⁃cysteine,2SC],改变蛋白质的功能｡FH缺陷主要为FH基因突变所致,而似乎与FH基因的表观遗传调控无关[4]｡FH基因突变会导致肿瘤细胞FH蛋白表达丢失[5],但少数情况下会保留FH染色[1,6];2SC表达则更具有敏感性和特异性[7]｡FH突变可进一步分为体系突变和胚系突变,FH胚系突变会发生遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcarcinoma,HLRCC)综合征,表现为良性的多发性子宫平滑肌瘤､多发性皮肤平滑肌瘤和恶性程度高､侵袭性强的Ⅱ型乳头状肾细胞癌｡HLRCC综合征患者的肌瘤往往出现在30岁左右[5],表现为多发､巨大的肌瘤,症状严重,如盆腔占位明显､月经量多等,通常药物治疗无效,需手术治疗[6]｡由于平滑肌瘤的发病年龄早于肾细胞癌,因此被认为是肾细胞癌的前哨肿瘤[5-6]｡然而绝大多数FHd平滑肌瘤与FH体系突变相关,而与HL⁃RCC综合征无关[5-6,8]｡在组织学上,FHd肌瘤具有独特的镜下表现,如巨大嗜酸性核仁､核仁周空晕､胞质内嗜酸性包涵体､鹿角样血管､链状排列的卵圆形核､奇异型细胞核､散在的多核细胞､肺泡样水肿､“神经鞘瘤样”生长伴核栅栏样改变以及富细胞等[1,3,5-6,9]｡2020年第5版世界卫生组织(WHO)女性生殖器官肿瘤分类首次将FH缺陷型平滑肌瘤纳入子宫平滑肌瘤亚型,本文通过与多发肌瘤和富细胞性平滑肌瘤进行对比,探讨了FHd肌瘤的临床特点｡

1、资料与方法

1.1资料来源回顾分析2022年1月至2024年3月在同济大学附属妇产科医院确诊的47例FHd肌瘤患者的临床资料｡自2022年1月起,我院开始使用2SC抗体进行检测,所有纳入研究的FHd肌瘤病例均经2SC免疫组化染色检测为阳性｡鉴于FHd肌瘤有多发性和富细胞性的特点,选取同期收治的47例子宫多发肌瘤患者及145例子宫富细胞性平滑肌瘤患者作为对照｡多发肌瘤指不同类型肌瘤同时发生在同一子宫上,肌瘤均为普通型,多发肌瘤组术中剥除肌瘤个数≥3个;富细胞性平滑肌瘤指肿瘤内平滑肌细胞丰富,排列紧密,细胞浆相对减少,但细胞大小､形态尚一致,核染色质细小,仅个别细胞有异型性,偶见核分裂象,约1~4/10HPF｡两组对照组FH免疫组化染色结果均为阳性(+~+++)｡本研究共纳入239例患者｡

1.2方法收集患者的临床资料,如患者基本情况､既往史､临床症状､手术情况､术前化验､术前GnRH⁃a使用情况等｡

1.3统计学处理采用SPSS20.0软件,计量资料以x

2、结果

2.1患者临床资料比较FHd肌瘤组的患者年龄小于多发肌瘤组,差异有统计学意义(P=0.024)｡FHd肌瘤组､多发肌瘤组､富细胞性平滑肌瘤组患者最小年龄分别为24岁､21岁和27岁｡3组患者的月经量增多比例､手术方式､肌瘤个数､术前抗米勒管激素(anti⁃Müllerianhormone,AMH)比较,差异均有统计学意义(P<0.05)｡FHd肌瘤组的术中出血量显著多于多发肌瘤组(P=0.017)和富细胞性平滑肌瘤组(P=0.041),而多发肌瘤组和富细胞性平滑肌瘤组间无显著差异(P=0.371)｡多发肌瘤组的肌瘤个数明显多于FHd肌瘤组和富细胞性平滑肌瘤组,差异有统计学意义(P<0.001)｡从术前AMH可见,多发肌瘤组的卵巢储备功能较差,富细胞性平滑肌瘤组的储备功能尚可,FHd肌瘤组则介于两者之间｡见表1｡

表13组患者临床资料比较

2.2GnRH⁃a术前预处理对肌瘤/子宫缩小情况的影响239例患者中,43例(18.0%)术前接受GnRH⁃a预处理｡接受GnRH⁃a预处理的患者年龄低于未接受预处理的患者,差异有统计学意义(P=0.005);而手术时长､术中出血量､最大肌瘤径线及手术方式(切除肌瘤或子宫切除)比较,差异均无统计学意义(表2)｡GnRH⁃a预处理后,FHd肌瘤组和富细胞性平滑肌瘤组的肌瘤缩小比例分别为54.6%和48.1%,多发肌瘤组的子宫缩小比例为19.1%,3组比较差异无统计学意义(P=0.082),但FHd肌瘤组的缩小效果较明显(表1)｡多发肌瘤组中有2例子宫体积增大,分别增加了19.8%和1.4%｡

表2接受GnRH⁃a预处理的比较

2.3既往子宫肌瘤手术史239例患者中,42例(17.6%)曾接受过子宫肌瘤切除术｡3组的既往手术次数比较,差异有统计学意义(P<0.001),富细胞性平滑肌瘤组患者均仅有1次肌瘤切除手术史,而FHd肌瘤组和多发肌瘤组分别有42.9%和50.0%的患者有两次及以上肌瘤切除手术史｡3组的手术间隔时间比较,差异无统计学意义(P=0.515);FHd肌瘤组中此次手术距上次手术间隔在1~10年者占85.7%,高于多发肌瘤组(57.1%)和富细胞性平滑肌瘤组(59.3%),见表3｡在前次手术方式方面,FHd肌瘤组的患者均有开腹肌瘤切除史｡相比之下,多发肌瘤组中有5例患者曾接受过宫腔镜肌瘤切除｡富细胞性平滑肌瘤组的手术方式多样,其中14例患者接受过腹腔镜切除肌瘤,8例患者接受过开腹切除肌瘤,1例患者接受过宫腔镜切除肌瘤,2例剖宫产术中同时行切除肌瘤,2例手术方式不详｡

表3有既往手术史的3组患者比较

有手术史的42例患者中,本次有29例(69.0%)选择全子宫切除,7例(16.7%)选择开腹切除肌瘤,6例(14.3%)选择腹腔镜切除肌瘤｡有肌瘤切除手术史的患者选择全子宫切除的比例显著高于无手术史的患者(P=0.002)｡见表4｡

表4是否有既往手术史的患者比较

42例具有既往手术史的复发病例中,有3例腹膜播散性平滑肌瘤病,每组各有1例｡FHd肌瘤组的1例患者曾接受过2次开腹切除肌瘤,此次术中发现前腹壁腹膜下有一直径约4cm肿物,突向腹腔内｡富细胞性平滑肌瘤组的1例患者既往接受过腹腔镜切除肌瘤,此次术中发现大网膜肿块10cm及3.5cm､圆韧带表面肿块3cm､右侧盆壁肿块2.5cm､膀胱腹膜反折赘生物0.5cm及肠系膜赘生物0.5cm｡多发肌瘤组的1例患者既往同样接受过腹腔镜切除肌瘤,此次术中除子宫上肿物,还发现子宫直肠陷凹一大小3cm结节,质硬,且与右侧盆底腹膜致密粘连｡

3、讨论

本研究结果显示,与多发肌瘤及富细胞性平滑肌瘤相比,FHd肌瘤术前的临床表现缺乏特异性,可出现盆腔压迫症状,但月经量增多的情况较多发性肌瘤少见｡此外,FHd肌瘤在手术过程中易出血､术后易复发,提示其可能具有较为活跃的生物学行为｡GnRH⁃a预处理对不同类型肌瘤的缩小效果存在差异,FHd肌瘤组的反应性相对较好,表明GnRH⁃a治疗可能对该类型肌瘤具有一定的疗效｡

3.1FHd肌瘤的临床特点本研究纳入的47例FHd肌瘤患者中,平均年龄为41.7岁,肌瘤大小及肌瘤压迫症状与多发肌瘤组､富细胞性平滑肌瘤组相比无显著差异,但肌瘤数量及其导致月经量增多的情况则少于多发肌瘤组｡表明仅从临床特征上难以区分FHd肌瘤与其他两种类型肌瘤,确诊仍需依靠病理检查或FH､2SC免疫组化染色｡此外,本研究中FHd肌瘤患者的临床表现与HLRCC综合征患者的肌瘤特征有所不同｡HLRCC综合征患者的肌瘤多见于30岁左右,表现为体积大､数量多､症状严重｡推测本研究中患者多为FH体细胞突变所致FHd肌瘤,而非HLRCC综合征相关｡FH基因的胚系或体系突变引发的FHd肌瘤病理组织学特征相同[10],鉴别诊断需依据肿瘤和外周血/正常组织DNA测序结果｡本研究中2例FHd肌瘤患者术后行DNA检测,均显示为FH体系突变,随访至今均未见肌瘤复发｡HLRCC综合征的外显率存在差异[3,9],50%的患者发生皮肤平滑肌瘤[1],80%~100%的女性患者发生子宫平滑肌瘤,仅15%~20%的患者在40岁以后发生肾细胞癌[11]｡HLRCC综合征患者的肾癌是最具侵袭性的肾肿瘤,即使原发肿瘤体积小也可能发生早期转移,导致预后不良,死亡率高｡鉴于子宫肌瘤发病率高,即使FHd肌瘤占比相对较低,临床上仍可能频繁遇到此类病例｡确定FHd肌瘤为胚系突变所致时,需警惕患者及其近亲属有发生肾癌的风险｡因此,发现FHd肌瘤时应进一步进行相关检查,以明确是否存在胚系突变及相关风险｡子宫肌瘤是单克隆来源肿瘤,但同一子宫内多个肌瘤可表现为多克隆来源,即使在HLRCC综合征患者中也可能发生散发性FH⁃proficient子宫肌瘤[12],在病理检查中应多点取材｡

3.2FHd肌瘤的复发与手术治疗3组患者均主要采用腹腔镜手术,与多发肌瘤､富细胞性平滑肌瘤相比,FHd肌瘤术中出血更多,可能与FHd肌瘤血供丰富,患者年轻多选择子宫肌瘤切除,或与肌瘤切除操作困难有关｡3种肌瘤均有复发并需再次手术的风险,与多发肌瘤､富细胞性平滑肌瘤相比,FHd肌瘤复发率低,但差异无统计学意义,并且FHd肌瘤复发的患者可能需多次手术,两次手术的间隔时间较短｡子宫肌瘤复发的相关危险因素包括初次手术时年龄小､肌瘤切除不完全､多发肌瘤､子宫整体增大､合并内异症､子宫腺肌症或盆腔粘连等其他盆腔疾病,而术后妊娠似乎可显著降低复发的风险[13]｡根据随访时间不同,肌瘤切除术后复发率35.2%~52.8%,减少复发的措施包括术中彻底取出所有肌瘤碎片､术前准确评估是否适合腹腔镜手术等[13]｡伴有细胞密度高､弥漫性核异型､有丝分裂增加(高达9/10HPF)和(或)具有浸润性边缘的体系或胚系FHd肌瘤提示有复发的风险[14]｡本研究发现,3例术后发生盆腹腔种植的病例,均考虑与医源性因素有关,其中1例经病理证实为FHd肌瘤｡还有文献报道,2例携带FH胚系突变的患者分别在子宫肌瘤切除术后及全子宫切除术后发生了良性转移性平滑肌瘤(benignmetastasizingleiomyoma,BML)[15],均有肺部受累｡因此,对于FHd肌瘤患者,术后仍需密切随访,以监测复发及潜在的转移风险｡FHd肌瘤似乎是临床惰性的[16],虽然可表现出一些非典型特征,以及大的累及盆腹腔的子宫外结节[16]等,但是只要病理检查未发现明确的恶性特征,免疫组化发现FH缺失,即可归类为FHd肌瘤,并支持其良性生物学行为[16]｡也有研究认为,免疫组化FH缺失不能完全排除恶性子宫平滑肌肿瘤[1],有2%(7/348)的FHd肿瘤为子宫平滑肌肉瘤｡在选择FHd肌瘤的手术方式时,必须综合考虑患者的个体状况和生育需求｡FHd肌瘤的恶变率似乎很低,对于希望保留生育功能的年轻患者,子宫肌瘤切除是可接受的选择,但切除肌瘤后复发风险高于普通型肌瘤,后续可能需多次手术,最终需行子宫切除术｡对于无生育要求的患者可直接选择子宫切除术,以减少今后多次手术的风险｡

3.3FHd肌瘤对GnRH⁃a的反应性GnRH⁃a通过抑制下丘脑⁃垂体⁃性腺轴,减少雌激素释放,从而暂时抑制月经来潮,有助于改善贫血症状和缩小肌瘤体积｡对于因子宫肌瘤需行全子宫切除的患者,GnRH⁃a可减少术中输血需求及缩短手术时间,同时降低术后并发症的风险[17]｡由于GnRH⁃a长期使用会导致潮热､骨质疏松等不良反应,并且在治疗结束后的几周内,平滑肌瘤会迅速恢复到原来大小,因此仅适用于短期术前使用｡GnRH⁃a通过减少平滑肌细胞内的肌纤维起到缩小子宫肌瘤的作用,其他超微结构的变化包括线粒体肿胀､溶酶体出现等,这些改变都是可逆的[18],因此停药后子宫肌瘤会快速反弹｡此外,GnRH⁃a还可通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡直接抑制子宫平滑肌瘤细胞生长[19]｡本研究发现,术前使用GnRH⁃a并未显著缩短手术时长或减少术中出血,但其对不同类型肌瘤的缩小效果可能存在差异｡FHd肌瘤注射GnRH⁃a后缩小效果显著,缩小率可超过50%,富细胞性平滑肌瘤也可缩小近50%,而多发肌瘤缩小效果则不明显｡尽管术前使用GnRH⁃a预处理可缩小FHd肌瘤的体积,但术中出血量依然较多,这也提示FHd肌瘤可能具有较为丰富的血供｡除了FH缺陷,子宫肌瘤大多由两种更常见的基因改变驱动:中介体复合物亚基12(me⁃diatorcomplexsubunit12,MED12)突变和高迁移率族AT⁃hook2(highmobilitygroupAT⁃hook2,HMGA2)过表达｡研究表明,MED12突变肌瘤在GnRH⁃a治疗后的收缩程度较野生型肌瘤更少[20],而HMGA2过表达肌瘤因对循环中性激素的依赖性较低,对GnRH⁃a的反应性也低于核型正常肌瘤[20]｡类似地,在使用选择性孕激素受体调节剂(selectiveprogesteronereceptormod⁃ulator,SPRM)治疗子宫肌瘤时,不同基因改变驱动的子宫肌瘤对SPRM的反应也存在差异｡与HMGA2驱动的肌瘤相比,MED12突变肌瘤在治疗后缩小的几率高出4.4倍[21],这表明分子水平分类是治疗反应的独立预测因素｡由于FHd肌瘤的发病率低,以上研究尚未单独评估其对GnRH⁃a或SPRM治疗的反应性,这值得进一步研究｡此外,如何在用药前获取子宫肌瘤的分子分型,以及切除肌瘤术后使用GnRH⁃a､SPRM等药物预防肌瘤复发或生长的有效性,仍有待进一步探讨｡

4、小结

FHd肌瘤还存在诸多临床问题亟待解决,如术前鉴别问题,是否有特异性的影像学或化验结果可以做出判断,又如对药物(如GnRH⁃a或SPRM)的反应性也仍需大样本数据进一步研究｡现阶段我们所能做到的是在手术过程中仔细操作､严密止血,防止肌瘤碎片飞溅､残留,并做好切口保护;当术后诊断为FHd肌瘤时,临床医生应完善患者沟通并建议基因检测,加强随访｡尽管目前WHO仍根据子宫肌瘤的组织学特点进行分型,但已有研究表明不同的肌瘤分子分型对药物治疗的反应性存在差异｡将来,子宫肌瘤也许会像子宫内膜癌一样,根据驱动基因的改变进行分型和治疗,从而实现更加精准的诊疗｡

参考文献:

[11]王小熙,刘岩,刘凌超,等.延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤80例临床病理及分子遗传学分析[J].中华病理学杂志,2023,52(6):574⁃579

文章来源:黄家佳,申毓婷,史文佩,等.延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤的临床特点[J].现代妇产科进展,2025,34(07):493-497.