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血清CA199、CA125、HE4联合检测应用于卵巢癌诊断中的价值

2020-06-19 417 上传者：管理员

摘要：目的：探讨血清糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)联合检测在卵巢癌诊断中的应用价值。方法：选取228例卵巢癌患者作为研究组，另有同期的195例卵巢良性病变患者为对照1组，匹配同期体检的228例健康女性作为对照2组。检测并比较3组的血清CA125、CA199、HE4水平及其阳性率、各指标及联合检测对卵巢癌的诊断效率、卵巢癌不同临床分期CA125、CA199、HE4水平。结果：经方差分析及LSD-t检验，3组间CA125、CA199、HE4水平均有统计学差异，研究组>对照1组>对照2组(P<0.05)。经卡方检验，3组间的各指标的阳性率均不同，研究组各指标的阳性率均大于对照1组、对照2组，对照1组CA125、CA199阳性率大于对照2组(P<0.05)。经McNemar检验，各指标与联合检测相比，其敏感度均低于联合检测(P<0.05)，但其特异度无明显统计学差异(P>0.05)。经独立样本t检验，卵巢癌Ⅰ～Ⅱ期的CA125、CA199、HE4水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期(P<0.05)。结论：卵巢癌患者血清CA125、CA199、HE4呈高表达，且其水平变化与卵巢癌的临床进展密切相关。CA125、CA199、HE4三者联合检测诊断效率较高，值得临床推广。

关键词：
人附睾蛋白4
卵巢癌
妇科肿瘤
糖类抗原125
联合检测
血清糖类抗原199
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卵巢癌是位居妇科恶性肿瘤病死率首位的临床常见女性生殖系统肿瘤疾病，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。卵巢癌初期临床症状表现较隐蔽，且缺乏成熟的早期诊断方法，约有70%的患者确诊时已发展为中晚期[1,2]。何平等[3]研究指出，晚期卵巢癌患者5年生存率仅为30%左右，早期患者则可达80%。因此，探索良好的早期诊断指标，提高卵巢癌早期诊断水平是当下卵巢癌相关研究的热点之一。血清糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)均为既往研究中卵巢癌相关诊断的肿瘤标志物，其中CA125应用最为广泛，但单项标志物检测具有一定局限性，选择相关的多种肿瘤标志物进行联合检测是大多医学工作者的首要选择。但现阶段关于CA125、CA199、HE4三者联合检测在卵巢癌患者、卵巢良性病变患者、健康女性等人群中的相关研究报道甚少[4,5]。为进一步探究血清CA199、CA125、HE4联合检测在卵巢癌诊断中的应用价值，本研究选取228例卵巢癌患者、同期的195例卵巢良性病变患者、同期体检的228例健康女性作为研究对象进行对比性研究，以期为卵巢癌的早期鉴别、诊断、干预提供参考指标，现将研究结果整理报告如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

经医院伦理委员会审核通过后，选取2015年4月至2019年4月在我院肿瘤科就诊的卵巢患者作为研究组，共228例，均为女性;年龄:26～67岁，平均年龄为(46.13±11.32)岁;肿瘤类型:浆液性癌97例、黏液性癌76例、透明细胞癌55例;肿瘤分期(FIGO手术病理分期):Ⅰ期18例，Ⅱ期36例，Ⅲ期108例，Ⅳ期66例[6]。另有同期的卵巢良性病变患者为对照1组，共195例，均为女性;年龄:24～69岁，平均年龄为(47.02±10.99)岁;病变类型:成熟性畸胎瘤103例，单纯囊肿48例，卵巢良性囊腺瘤29例，卵泡膜细胞瘤10例，纤维瘤5例。另匹配同期体检的健康女性作为对照2组，共228例;年龄:21～70岁，平均年龄为(47.57±11.36)岁。3组研究对象的一般资料具有良好可比性(P>0.05)。纳入标准:(1)研究组符合卵巢癌相关诊断，并经手术及病理检查证实[7];(2)对照1组经手术及病理检查证实为卵巢良性病变者;(3)对照2组为无免疫性疾病的健康女性;(4)患者无家族遗传肿瘤疾病史;(5)年龄:18～70岁，无糖尿病等慢性疾病史，妇科检查亦正常者。排除标准:(1)不愿意、不配合检测者;(2)出现精神障碍，心、肝、肾等重要脏器出现严重病变者及脏器疾病史者;(3)凝血功能障碍者;(4)伴有其他恶性肿瘤者;(5)病历资料不完整者;(6)入组前1月内有激素、免疫、抗生素等治疗史者。

1.2方法

1.2.1标本采集

3组研究对象入组后，分别采集其空腹静脉血6ml(将单据号等患者信息贴在试管外壁上)，以EDTA-K2抗凝，室温下放置2h后离心机(KH20R，湖南凯达科学仪器有限公司)3000r/min离心分离，收集上层血清，编号后置于-20℃冰箱冷冻保存，以备检测。

1.2.2检测方法

血清CA125、CA199水平采用化学发光法进行检测，实验仪器为全自动化学发光免疫分析仪(CF10，武汉明德生物科技股份有限公司);血清HE4水平采用酶联免疫吸附试验法进行检测，试剂盒由上海通蔚实业有限公司提供。三项检查指标的正常值范围分别为:CA199<37U/ml,CA125<35U/ml，绝经前HE4<60.8pmol/l，绝经后HE4<114.0pmol/l。单项检测高于正常值为阳性，联合检测中任1项高于正常值则为阳性。根据检测结果比较3组的血清CA125、CA199、HE4水平及其阳性率，并比较各指标及联合检测对卵巢癌的诊断效率以及卵巢癌不同临床分期CA125、CA199、HE4水平。

1.3统计学方法

使用SPSS21.0软件进行统计学分析。多组间计量资料比较使用方差分析及LSD-t检验进行两两比较;多组间率的比较使用卡方检验进行;敏感度、特异度比较使用McNemar检验;2组间计量资料比较使用独立样本t检验。P<0.05，表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1研究组、对照1组、对照2组间CA125、CA199、HE4水平比较

经方差分析及LSD-t检验，3组间CA125、CA199、HE4水平均有统计学差异，且两两比较均不同，研究组>对照1组>对照2组(P<0.05)。见表1。

表1研究组、对照1组、对照2组间CA125、CA199、HE4水平比较(x±s)

2.2研究组、对照1组、对照2组间CA125、CA199、HE4阳性率比较

经卡方检验，3组间的各指标的阳性率均不同，研究组各指标的阳性率均大于对照1组、对照2组，对照1组CA125、CA199阳性率大于对照2组(P<0.05)。见表2。

表2研究组、对照1组、对照2组间CA125、CA199、HE4阳性比较/例

2.3各指标及联合检测对卵巢癌诊断效率的比较

经McNemar检验，各指标与联合检测相比，其敏感度均低于联合检测(P<0.05)，但其特异度无明显统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3各指标及联合检测对卵巢癌诊断效率的比较

2.4不同临床分期卵巢癌CA125、CA199、HE4水平比较

经独立样本t检验，Ⅰ～Ⅱ期的CA125、CA199、HE4水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期(P<0.05)。见表4。

表4不同临床分期卵巢癌CA125、CA199、HE4水平比较(x±s)

3、讨论

卵巢癌病因不明，具体发病机制不甚清楚，其形成、进展及预后与家族遗传因素、个体内分泌情况、周边环境等关系密切。因卵巢癌早期病情较为隐匿而不易发现，且易发生腹腔转移及复发，病死率高，大多初诊时错过了最佳治疗时期[8]。因此，提高卵巢癌的早期诊断水平对其术前诊治及预后意义重大。目前，临床主要诊断方法包括血清肿瘤标志物检测、超声检查等，但后者受超声医师经验影响，且无法准确地区分良恶性。而血清肿瘤标志物检测有创伤较小、方便、客观、提示作用强等优点，但由于肿瘤细胞的生物学特性具有复杂性和多样性，单一指标检测敏感性、特异性偏低，无法满足临床需要。故而，组合不同的血清肿瘤标志物对卵巢癌患者进行多指标联合检测对其早诊早治极为重要，但临床关于其最佳肿瘤标志物组合尚无定论[9]。本研究选用CA125、CA199、HE4组成联合检测指标，并探讨其在卵巢癌筛查、早期诊断、鉴别诊断中的临床价值，并取得了较好的研究结果。

本研究结果显示，经方差分析及LSD-t检验，3组间CA125、CA199、HE4水平均有统计学差异，且两两比较均不同，研究组>对照1组>对照2组，提示CA125、CA199、HE4水平在卵巢癌患者血清具有高表达，且在卵巢良性病变中也有一定的升高。CA125属于免疫球蛋白类的糖蛋白复合物，由MUC16黏蛋白基因编码组成，来自柱状上皮细胞，主要存在于子宫内膜、宫颈上皮等处。CA125在胚胎发育过程中可在体腔上皮细胞中检测到，胎儿出生后很快消失，但机体局部组织出现病变可诱导其水平升高，一般和组织器官缺氧、缺血、坏死等有关，是妇科恶性肿瘤常用诊断标志物，研究显示其在宫颈癌、子宫肌瘤、乳腺癌等疾病中均有较高表达，也是目前常用的卵巢癌检测指标[10,11,12]。CA199为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖Ⅱ，最初来源于人结肠癌细胞株，在正常成年人子宫内膜上皮细胞、胃肠道上皮细胞、胰腺组织、胆管上皮细胞中均可见低水平表达，郭维等[13]通过动物实验研究发现慢性应激损伤能刺激血清CA199水平升高，存在直接诱发肿瘤发生的可能性，郑红云等[14]研究发现血清CA199在卵巢癌患者血清中浓度异常升高。HE4属于抑蛋白酶家族，是近年来才发现的一种新型的肿瘤标志物，在呼吸道、生殖系统、卵巢组织中均有非常低水平的表达，李秀华等[15]研究指出血清HE4水平在卵巢癌患者血清中具有较高表达，多用于卵巢癌的诊断。崔彭华等[16]研究指出，HE4过表达可增强子宫内膜癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力，促进肿瘤形成，但陶绍能等[17]研究亦指出HE4在卵巢良性肿瘤患者体内血清中也存在一定的表达。故而，经卡方检验，3组间的各指标的阳性率均不同，研究组各指标的阳性率均大于对照1组、对照2组，对照1组CA125、CA199阳性率大于对照2组。

本研究还发现Ⅰ～Ⅱ期的CA125、CA199、HE4水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期，说明随着肿瘤恶性程度的升高，血清CA125、CA199、HE4水平也出现高表达，其水平测定对卵巢癌病情评估有一定的指示作用。推测其水平升高与患者病情进展有关，随着肿瘤细胞的不断增殖并对周围组织产生浸润，可导致局部组织缺氧、缺血，严重影响血管内皮细胞的通透性，从而导致CA125、CA199、HE4等肿瘤标志物入血。此外，卵巢癌患者肿瘤细胞的增殖可诱导机体代谢紊乱，出现T、B淋巴细胞共济失调，可进一步促进血清CA125、CA199、HE4水平升高，是否还受到其他因素影响，有待进一步研究与探讨[18,19,20]。推测可得血清CA125、CA199、HE4水平与卵巢癌的临床进展密切相关，可作为其早期辅助诊断的重要检测指标，且各指标与联合检测相比，其敏感度均低于联合检测，但其特异度无明显统计学差异。

综上所述，卵巢癌患者血清CA125、CA199、HE4呈高表达，且其水平变化与卵巢癌的临床进展密切相关。CA125、CA199、HE4三者联合检测诊断效率较高，值得临床推广与研究。

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