子宫颈癌在女性生殖道恶性肿瘤中的发病率位于第2位，死亡率位于第1位[1]。有研究报道2018年我国宫颈癌新发病例多达13.1万，死亡人数约5.3万[2]，对妇女的身心健康构成严重威胁，并造成沉重的家庭经济负担。研究表明高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是导致宫颈癌发病的高危因素，全球超过76.61%宫颈癌前病变都与HR-HPV感染相关[3]，特别是HPV16、18、58、52、33、31以及45型[4]。虽然进口HPV疫苗2016年于国内上市[5]，国产HPV疫苗2020年4月上市，但远未能达到普及使用。目前针对宫颈HR-HPV病毒的患者，视不同病情，主要治疗措施为随访观察、阴道用药和物理及手术治疗。常用化学药干扰素有抗病毒、抗肿瘤以及提高免疫力的作用[6]，部分中成药阴道用药对改善局部症状，促进宫颈HR-HPV转阴有一定临床疗效。苦参凝胶其主要成分为苦参总碱，具抗菌消炎、杀虫止痒、解热镇痛、调节免疫、抗肿瘤等多种药理作用[7]，目前已有多项临床研究证实苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的临床疗效，但尚缺乏系统的有效性和安全性评价研究。对此，本研究纳入已公开发表的苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的相关文献进行系统评价，以期为临床治疗用药提供参考。

1、 资料与方法         

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型

随机对照试验（RCT）。

1.1.2纳入对象

(1)已婚或未婚有性生活史的妇女；(2)明确诊断为宫颈HR-HPV感染患者（诊断标准参考2010年《美国疾病控制中心人乳头瘤病毒感染治疗指南》）；(3)可纳入合并宫颈上皮内瘤变（CIN1/CIN2/CIN3）患者。

1.1.3干预措施

治疗组：苦参凝胶联合微波/LEEP或单用苦参凝胶；对照组：微波/LEEP术后随访观察或单用干扰素治疗。具体分组如下：(1)苦参凝胶组vs随访对照组；(2)苦参凝胶组vs干扰素组。

1.1.4结局指标

(1)HR-HPV转阴率；(2)HPV-DNA病毒载量；(3)术后并发症发生率；(4)复发率。

1.1.5排除标准

(1)重复发表的文献；(2)无明确纳入与排除标准的文献；(3)组织病理学诊断为宫颈癌，及孕期、哺乳期患者；(4)综述、回顾性分析等非随机对照试验。

1.2检索策略

计算机检索外文数据库：The Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline；国内数据库：Wanfang、VIP、CNKI、CBM，所有数据库检索时限为建库截至2019年12月。中文检索词为“宫颈HPV感染”“宫颈人乳头瘤病毒感染”“苦参凝胶”等，英文检索词为“cervical HPV infection”“cervical human papillomavirus infection”“Kushen gel”等。

1.3文献筛选、资料提取及质量评价

2名研究者独立进行文献筛选与数据提取，并交叉核对。如发现资料不全，及时与作者联系。提取内容包括：(1)文献基本信息：作者姓名、文献标题及出版时间；(2)研究对象：样本量（对照组/治疗组）、诊断标准、纳入及排除标准、基线可比性；(3)干预/对照措施：药品名称、剂量、频率、疗程和观察时间等；(4)结局指标测量数据等。根据Cochrane手册制作“偏倚风险评估”表对纳入的文献进行质量评价：包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告，做出“A（低风险）”“B（中度偏倚风险）”及“C（高风险）”的判断，若1项RCT的评价条目均为“A”，则该研究总体方法学质量评为“A”；若至少有1个条目的评价结果为“C”，则该项研究为“C”；若不满足以上条件则评为“B”。

1.4统计方法

使用RevMan 5.3软件进行数据分析。二分类变量采用相对危险度（RR）、连续性变量采用标准差（MD）作为效应指标。采用t2和Chi2统计分析研究间的异质性，若I2≤50%，表明各研究间异质性较小，使用固定效应模型将结果进行合并；反之，则表明异质性较大，采取随机效应模型合并或者进行描述性分析。

2、 结果

2.1文献检索结果及筛选流程

初检获得相关文献31篇，逐层筛选后，最终纳入5个RCT[9,10,11,12,13]。文献筛选流程见图1。

2.2纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。共纳入5个RCT[8,9,10,11,12]，共包含583个病例，研究地点均在中国。

2.3纳入研究偏倚风险评估结果

所有纳入研究均提及“随机”，1个研究[11]采取随机数字表法；1个研究[8]随机方法为门诊顺序；3个研究[9,10,12]未说明具体随机分配方法；所有研究均无脱落数据。4个研究总体质量评为B级，1个研究评为C级，具体见表2。

图1文献筛选流程图

2.4 Meta分析结果

2.4.1宫颈HR-HPV转阴率

(1）苦参凝胶组vs随访对照组：4个RCT研究[8,9,10,11](n=503）报道了苦参凝胶或联合微波/LEEP对比随访对照组治疗宫颈HR-HPV感染或合并CIN的转阴率，Meta分析结果显示，苦参凝胶组宫颈HR-HPV转阴率高于随访对照组，差异有统计学意义[RR=1.38,95%CI(1.20,1.58),P<0.000 01]（图2）。

(2）苦参凝胶组vs干扰素组：1个RCT研究[12](n=80）报道了苦参凝胶对比干扰素治疗宫颈HR-HPV感染，其中苦参凝胶组痊愈（转阴）17例（17/40,42.5%）；干扰素组痊愈（转阴）8例（8/40,20%），提示苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV转阴率优于干扰素组，差异有统计学意义（P=0.04）。该研究[12]同时对苦参凝胶组与干扰素组在各亚型治疗效果的进行了比较，其中高危16、18型共42例，苦参凝胶组痊愈（转阴）18例（18/21,85.7%）；干扰素组痊愈（转阴）7例（7/21,33.3%），提示苦参凝胶治疗HPV16、18型的转阴率高于干扰素组，差异有统计学意义（P=0.003）。

表1纳入文献的基本特征

表2纳入文献的质量评价

图2苦参凝胶vs随访对照组宫颈HR-HPV转阴率森林图

2.4.2病毒载量

2个RCT研究[8,11](n=196）报道了HPV-DNA病毒载量情况，Meta分析结果显示，苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染合并宫颈CIN的病毒载量明显低于随访对照组，差异有统计学意义[MD=-0.70,95%CI（-0.85，-0.56),P<0.000 01]（图3）。

图3苦参凝胶vs随访对照组宫颈病毒载量森林图

2.4.3减少微波/LEEP术后并发症

3个RCT研究[9,10,11](n=425）报道了微波/LEEP术后并发症发生率，主要表现为术后出血，阴道水肿，术后肉芽增生，瘙痒。Meta分析结果显示，宫颈HR-HPV感染或合并CIN患者予微波/LEEP联合苦参凝胶治疗的术后发生率低于随访对照组[RR=0.45,95%CI(0.32,0.65),P<0.000 1]，差异有统计学意义（图4）。

2.4.4复发率

1个RCT研究[11](n=118）报道了宫颈HR-HPV感染合并宫颈CIN2/CIN3患者LEEP术后1年复发率，苦参凝胶组复发0例（0/59,0.00%），随访对照组复发6例（6/59,10.17%），提示苦参凝胶可能降低宫颈HR-HPV感染合并宫颈CIN2/CIN3患者LEEP术后复发率，但差异无统计学意义（P=0.08）。

3、 讨论

HPV病毒根据致癌性分为高危型和低危型。宫颈HR-HPV感染早期患者多无明显临床症状，或仅有阴道分泌物异常或接触性出血，常因体检或专科筛查被发现。大多数宫颈HR-HPV感染为持续7～10个月的一过性感染[13]，病毒感染宿主后通过感染初期免疫逃逸，进一步通过自身隐匿、干扰免疫系统形成持续性感染[14,15,16]。持续性宫颈HR-HPV感染患者则可能进展为高级别鳞状上皮内病变（HSIL），即部分中度CIN(CIN2）和重度CIN(CIN3)[17]。因此，早期识别和治疗HR-HPV感染对于阻断持续感染、预防宫颈上皮内瘤变及宫颈癌具有重要意义。

图4苦参凝胶vs随访对照组术后并发症发生率森林图

目前国内外治疗HPV病毒感染方法主要有冰冻疗法、激光、三氯乙酸、抗病毒药物或LEEP手术治疗，部分患者可能会出现治疗效果不理想，或反复感染情况[18]。中医药治疗宫颈HR-HPV感染有一定的优势和特色，目前常用的中成药制剂有保妇康栓、苦参凝胶、复方莪术油栓、康妇凝胶、复方沙棘子油栓等。苦参凝胶是由苦参总碱与弱酸性基质卡波姆940等辅料经现代工艺加工制成的棕色透明胶冻状半固体水溶性凝胶，临床常用于治疗女性下生殖道感染，疗效确切。近年来，苦参凝胶的主要成分苦参（或苦参总碱）在治疗HPV感染方面取得了一定的临床及实验研究进展。辛晓玲等[19]临床研究纳入宫颈HR-HPV感染伴CIN1患者110例，随机分为观察组60例（苦参软膏），对照组50例（随访），结果表明治疗后3、6、9个月后观察组有效率均高于对照组（P<0.05），治疗3个月后观察组γ干扰素（INF-γ）水平明显增高，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01），提示苦参软膏可能通过调节Th1/Th2的免疫平衡清除HPV病毒。实验研究表明，苦参碱可抑制宫颈癌SiHa细胞增殖，并通过抑制Bcl-2蛋白表达、促进Bax蛋白表达从而降低Bcl-2/Bax值诱导细胞凋亡[20,21]。此外，苦参总碱还可增强阴道乳酸杆菌活性，调节免疫力，抗菌消炎，有利于恢复患者阴道微生态平衡和促进机体清除病毒[22,23]。

本研究共纳入苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染5个RCT，包括583个病例，采用Meta分析方法评价苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的临床疗效和安全性，初步研究结果表明，苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染可提高转阴率，降低HPV-DNA病毒载量，减少合并宫颈CIN微波/LEEP术后并发症，疗效优于随访对照组或干扰素对照组，但尚无确切证据表明LEEP术后使用苦参凝胶可降低CIN2/CIN3的复发率。另有2个苦参凝胶治疗宫颈HPV感染的RCT，由于未明确HPV分型，未能纳入本研究进行评价分析，但研究结果显示对HPV转阴率、局部病变改善均有较好疗效。如金平安[24]临床研究纳入宫颈HPV亚临床感染患者74例，随机分为观察组37例（苦参凝胶联合干扰素）和对照组（干扰素）37例，结果显示治疗3个月、随访6个月后观察组HPV转阴总有效率均优于对照组（P<0.05）。潘宗琼[25]临床研究纳入宫颈HPV感染患者112例，随机分为观察组56例（激光术后联合苦参凝胶）和对照组56例（激光术后随访），结果显示治疗3个月后观察组疗效优于对照组（P<0.05）。

本研究局限性：(1)纳入研究的文献数量较少，大部分存在中等程度偏倚风险；(2)需要观测的结局指标文献报道参差不齐，导致部分结局指标纳入文献数量较少；(3)部分纳入的文献治疗后随访时间较短。虽然Meta分析存在一定的局限性，但本研究全面收集了目前苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的全部符合纳入标准的文献，系统地对苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的临床疗效进行了循证评价研究，研究结果具有一定的临床指导意义。

综上所述，现有的临床研究证据表明，苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染可能是一种具有临床应用前景的药物，单用或联合其他疗法对于提高HR-HPV的转阴率均有一定的疗效，值得临床进一步观察和研究。由于受纳入研究文献数量及质量的限制，研究结果有待更多高质量的RCT进一步验证和更新。

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