目前，宫颈癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一，其在全球女性中的发病率和死亡率都位居前列[1],根据国际妇产科联盟(international federation of gynecology and obstetrics, FIGO)分期方法[2],将宫颈癌分为早期(Ⅰ～ⅡA期)和晚期(ⅡB～Ⅳ期)宫颈癌[3]。宫颈癌的治疗方法与其分期密切相关，早期宫颈癌一般采取手术治疗，而晚期宫颈癌则建议采用同步放化疗。因此，治疗前预测宫颈癌临床分期对指导临床治疗具有重要意义。

MRI是诊断宫颈癌及对其分期最敏感的影像学检查方法，通常用于宫颈癌的临床分期[4]。扩散加权成像(DWI)作为一种功能磁共振序列，能通过高信号强度更加清晰地反映肿瘤的形态特征，表观扩散系数(ADC)值作为定量参数则可以更直观地量化结合水的扩散受限程度[5],能反映病灶的组织生理特征及肿瘤微循环的情况[6]。在宫颈癌中，DWI已经应用于肿瘤的局部分期、病理特征的识别、疗效评估和肿瘤复发评估等方面[7]。然而，与传统的DWI相比，小视野DWI(r-FOV DWI )能通过选择性的聚焦于指定的感兴趣区(ROI),从而缩小视野(FOV)[8]。此前的研究表明，在宫颈癌中，r-FOV DWI 能够提高图像质量，减少伪影，且这种新的DWI技术不影响ADC的定量分析，结论表明r-FOV DWI与传统的DWI相比，具有更好的图像质量，且ADC值一样可靠[9]。但前人的研究多以ADC值的定量分析或者依靠分析ADC值直方图特性来进行肿瘤的分期[10,11],由于文献中ADC平均值的异质性，因此对于定量ADC相关数据在宫颈癌肿瘤特征中的临床效用尚无明确共识[12]。

近年来，影像组学一直备受关注，通过对图像微观数据的提取及定量分析，以低成本、无创伤的方法来改善肿瘤的决策支持，在一定程度上解决了目前影像学检查在肿瘤早期诊断、疗效评估及预后预测中所存在的一些困难[13]。且影像组学在宫颈癌中的应用也在逐渐增多[14],但尚缺乏将r-FOV DWI的ADC图与影像组学相结合的研究。因此，本研究拟探讨基于r-FOV DWI ADC图的影像组学模型在预测宫颈癌临床分期中的价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究遵守《赫尔辛基宣言》,经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意。搜集2014年3月至2019年1月来本院就诊并符合以下标准的患者资料。纳入标准：(1)经病理证实为宫颈癌；(2)MRI检查前未进行手术、放化疗等治疗；(3)MRI检查至少包括常规MRI序列和r-FOV DWI序列。排除标准：(1)伪影较重导致图像质量差；(2)病理结果证实为宫颈癌，但MRI图像上癌灶太小或显示不明显且图像病灶层面少于3个；(3)临床病例数据不完整；(4)合并其他恶性肿瘤。

同时，在治疗前搜集并提取患者的临床病例资料，包括患者年龄、月经情况(是否绝经、绝经年龄、月经初潮年龄)、生育情况(妊娠次数、生产次数、流产次数)、有无其他基础疾病、有无家族遗传史以及相关肿瘤标记物[包括鳞状细胞癌相关抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、CA125、CA199等]。

最终共纳入89例患者，根据2018年FIGO分期版本及病理结果，将患者分为早期宫颈癌组(ⅠB～ⅡA 期，n=38)和晚期宫颈癌组(ⅡB～Ⅳ期，n=51)。按照7∶3比例将患者随机分为训练集(n=57)和测试集(n=32)。训练集包含25例早期宫颈癌、 32例晚期宫颈癌，测试集包含13例早期宫颈癌及19例晚期宫颈癌患者。

1.2 仪器和方法

进行MRI检查前，患者若有金属节育环则要求取出，检查前2 h饮水1000 ml, 憋尿，使膀胱中度充盈并确定患者无磁共振检查禁忌症。采用GE 3.0 T Discovery 750(GE Healthcare, USA)扫描仪，32通道相控阵线圈体线圈，采集盆腔MRI。扫描序列包括轴位、矢状位和冠状位T2WI,轴位f-FOV DWI、轴位和矢状位r-FOV DWI。扫描参数：(1)T2WI:TR 5755 ms, TE 136.9 ms, 层厚4 mm, 间距1 mm, FOV 340 mm×340 mm, 矩阵320×256。f-FOV DWI序列：TR 4000 ms, TE 59.5 ms, 层厚4 mm, 间距1 mm, FOV 350 mm×350 mm, 矩阵192×160;b=0、800 s/mm2。(3)r-FOV DWI:TR 3000 ms, TE 55.3 ms, 层厚4 mm, 间距1 mm, FOV 240 mm×100 mm, 矩阵128×96;b=0、800 s/mm2。

采用单指数拟合模型在r-FOV DWI的矢状位图像上自动生成ADC图。公式：ADC=[lnS0/lnS(b)]/b

其中S(b)代表某b值时扩散加权的信号强度，S0代表b值为0时的扩散加权的信号强度。

1.3 图像处理与分析

从PACS工作站导出所有患者的ADC图像。使用3D Slicer(version 4.13.0)软件，由一名从事妇科磁共振研究5年的主治医师，在不知道病理结果的前提下，参照DWI(b=800 s/mm2)图上肿瘤组织的高信号，在矢状位r-FOV ADC图上沿病灶边缘并避开坏死、出血等区域逐层手动绘制覆盖全肿瘤的感兴趣区(region of interest, ROI)(图1)。并且由一名副高级职称妇科磁共振相关研究的医师对患者的全肿瘤感兴趣容积(VOI)进行确认，影像组学特征提取采用内部纹理分析软件，算法采用Matlab2015a(MathWorks, Natick, Mass)软件，从每个ADC图中提取的影像组学特征包括一阶特征、形态特征、纹理特征和小波特征，共851个。  

表1 早、晚期宫颈癌患者临床资料比较

1.4 影像组学特征筛选和标签构建

采用Kolmogorov-Smirnov检验评价影像组学特征是否符合正态分布，Levene检验用于方差齐性的相关检验。若符合正态分布且方差一致的数据，则采用独立样本t检验比较早期与晚期宫颈癌组间的差异，方差不一致的则采用校正t检验；对于不符合正态分布的数据，则采用Mann-Whitney U检验。单因素分析筛选出显著差异后，采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归分析方法进行10折交叉验证筛选最优影像组学特征，获得最优超参数λ值。将非零系数的影像组学特征与对应系数进行加权，然后行线性加和，得到影像组学评分(Rad-score),公式为 Rad-score=截距+βi×Xi, i代表序数，β代表系数，X代表特征。

1.5 临床-影像组学模型构建及效能预测

采用多元Logistic回归分析，构建基于影像组学特征和临床因素的预测模型，从而生成临床-放射组学列线图。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估影像组学模型的预测效能，并以决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)预测模型的临床应用价值。

1.6 统计学分析

采用R软件(Version 3.6.1)和SPSS(version 23.0)软件进行统计学分析。所有连续变量的正态性检验均采用Kolmogorov-Smirnov检验。采用单变量分析(连续变量t检验或秩和检验，分类变量卡方检验)和多变量统计分析(Logistic回归)方法，双侧P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

最终纳入89例患者，平均年龄为(52.48±9.673)岁，月经初潮(14.01±1.563)岁；绝经人数46例，未绝经人数43例；43例妊娠次数<3次(含3次),46例妊娠次数>3次；70例生产次数<3次(含3次),19例生产次数>3次；77例流产次数<3次(含3次),12例流产次数>3次。根据2018年FIGO分期版本及病理结果，89例宫颈癌患者中，ⅠB期有21 例，ⅡA期 有17 例，ⅡB期18例，Ⅲ期 20 例，Ⅳ期 13 例；其中44例经手术病理证实，另外45例活检证实；其中80例宫颈癌为鳞癌，9例为腺癌；将ⅠB～ⅡA期归为早期宫颈癌组 (n=38),ⅡB～Ⅳ期纳入晚期宫颈癌组(n=51)。

2.1 一般临床资料比较

早期宫颈癌组患者平均年龄为(48.3±8.560)岁，晚期宫颈癌组患者平均年龄为(55.5±9.396)岁，两组间差异具有统计学意义(P<0.05);两组患者在月经情况上的差异具有统计学意义(P<0.05)。其他如月经初潮年龄、生育情况(妊娠次数、生产次数、流产次数)的差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2 构建临床-影像组学模型

早、晚期宫颈癌组间，提取的851个影像组学特征中，经t检验或Mann-Whitney U检验有539个影像组学特征有统计学差异。对初步筛选后的影像组学特征进行LASSO回归分析进行进一步的筛选，最优λ值为0.02(图2),共筛选出16个系数非零的影像组学特征，根据其对应系数构建 Rad-score, 公式为：Rad-score=31.00018-3.542397×Sphericity-1.278526×DifferenceEntropy-12.17318× Imc2 +0.3893907×Contrast+0.01031815×Strength -0.0001373024× LargeAreaEmphasis-0.0001711460×ZoneVariance+0.3123953×Kurtosis-113.0847× SmallAreaLowGrayLevelEmphasis-40.37098× Correlation -11.27920× SizeZoneNonUniformityNormalized+0.9138664× Skewness +0.6633452× Kurtosis -0.0006483666×MeanAbsoluteDeviation-1.151416×DifferenceEntropy-0.5212388× SumEntropy 。

2.3 临床-影像组学模型的预测效能

构建了一个由3个不同参数(患者年龄、是否绝经和影像组学特征)组成的临床-影像组学模型，并以列线图表示(图3)。总分越高，说明发生晚期宫颈癌的可能性越高。训练集中，影像组学模型预测早、晚期宫颈癌曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.998,准确率为98.25%,敏感度为96.88%,特异度为100%(图4);测试集中，影像组学模型的AUC为0.777,准确率为71.88%,敏感度为 52.63%,特异度为100%。临床-影像组学模型DCA图显示(图5),如果患者的阈值概率>0.18,使用预测模型预测宫颈癌分期则能获得更好的净效益。

图1 A～F宫颈癌影像表现及ROI勾画示意图。

图2 A、B   

图3 建立临床-影像组学列线图模型。在训练集中生成了临床-影像组学列线图，包括影像组学特征、患者年龄和是否绝经   

图4 临床-影像组学模型预测早、晚期宫颈癌的ROC曲线。红色线条代表训练集，黑色线条代表测试集，训练集和测试集的AUC分别为0.998、0.777   

图5 临床-影像组学模型预测早、晚期宫颈癌的DCA。决策曲线显示，当阈值概率>0.1 8 时，使用临床-影像组学模型预测宫颈癌分期更有利于临床决策   

3、讨论

3.1 宫颈癌FIGO分期对临床治疗及预后的意义

宫颈癌作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，可以通过直接蔓延、淋巴转移和血管途径转移至其他组织或器官。根据FIGO分期[15],可将Ⅰ～ⅡA期归为早期宫颈癌，将ⅡB～Ⅳ期归为晚期宫颈癌。目前，宫颈癌的治疗一般采用手术和放疗为主，化疗为辅的方案。早期宫颈癌患者一般选择手术治疗或放射治疗，两种治疗方式在肿瘤的局部控制和生存率上具有同样的效果。同步放化疗是晚期宫颈癌的标准治疗方案，但晚期宫颈癌患者的生存率明显低于早期宫颈癌患者[16,17]。宫颈癌患者的预后情况直接取决于及时、合理的治疗方案[18],由此可见，宫颈癌的分期与其治疗方式及预后密切相关，因此，在治疗前准确、及时地判定宫颈癌的分期对指导临床治疗和提高患者预后具有重要意义。

3.2 r-FOV DWI及ADC图在宫颈癌分期中的应用价值

DWI是一种功能性磁共振成像技术，其ADC值作为定量参数可以无创地反映组织细胞内水分子的扩散状态，DWI技术目前已广泛应用于疾病的诊断、分期以及预后等方面[19]。r-FOV DWI是近年来研究较为热门的磁共振功能序列，它是一种具有高分辨率的DWI技术，其采用二维空间选择性射频激发脉冲进行相位编码方向的有限激励，然后采用180°重聚焦射频脉冲，通过减小FOV,减少k-空间在相位编码方向上需要填充的步级数，从而实现在相同的扫描时间内得到更高分辨率的图像[20]。因此，r-FOV DWI技术通过选择性聚焦于指定的ROI,从而缩小FOV,可以减少图像伪影，提高图像质量[21]。r-FOV DWI已广泛应用于直肠、胆囊、肾上腺、甲状腺、胰腺、前列腺[22,23,24,25]和子宫等，并取得了良好的成像效果。已有研究表明，在宫颈癌中，r-FOV DWI与f-FOV DWI相比，能提高患者的图像质量和对比噪声比(CNR),但图像的信噪比(SNR)会下降[26]。ADC值来源于DWI图像的定量分析，可以有效预测宫颈癌的组织学亚型、肿瘤分期以及疗效反应等[27]。有研究表明，r-FOV DWI技术并不影响ADC的量化，宫颈癌的FIGO分期与这两种DWI序列的ADC值均呈负相关，即 FIGO分期越高的患者，肿瘤平均ADC值则越低[28,29]。因此，ADC值可能有助于评估宫颈癌的FIGO分期，但以往的研究多基于平均ADC值[30],大多数研究均是在单个图像层面上进行，采用多种ROI放置方法，该方法不能反映肿瘤的整体异质性，这可能与纳入标准和ADC值评价技术(如ROI勾画的方式)有关。此外，基于ADC图的直方图分析也广泛应用于肿瘤的鉴别、分期等方面[31,32]。但直方图也仅能提供少量定量特征，要提高ADC图鉴别早、晚期宫颈癌的效能，则需要进一步提取海量特征并对其进行深度挖掘。

3.3 影像组学应用及模型构建

影像组学能够提供丰富的微观定量信息，在疾病的分级、分期、治疗评估等方面都有重要作用，并可应用于宫颈癌淋巴结转移的预测、新辅助化疗疗效评估以及无病生存率等方面[33],因此，基于影像组学特征构建预测模型可能更有助于宫颈癌的临床分期。本研究基于r-FOV ADC图，从宫颈癌肿瘤病灶中提取851个影像组学特征，通过t检验或Mann-Whitney U检验初步筛选，通过LASSO回归模型再次进行特征筛选，最终筛选出16个最优组学特征，其中11个纹理、1个形态、4个一阶。然而，仅仅只有影像组学特征也是不够的，结合某些相关临床指标更有助于宫颈癌分期的评估。因此，本研究搜集了相关临床资料，包括患者年龄、月经情况及生育情况等，通过两独立样本t检验和卡方检验，得出患者年龄和是否绝经在早晚期宫颈癌患者中具有明显统计学差异。晚期宫颈癌患者比早期宫颈癌患者的年龄更大，说明年龄可能是早晚期宫颈癌分期的独立预测因素。而随着患者年龄的增大，则绝经的可能性更大，因此，晚期宫颈癌患者多数处于绝经状态，而早期宫颈癌患者多数还处于未绝经状态。本研究结合了最优影像组学特征和两项临床指标，构建了预测宫颈癌分期的临床-影像组学模型。建立的临床-影像组学列线图在训练集和测试集中都显示出了优越的鉴别及校准能力，其AUC值分别为0.998和0.777,测试集模型的AUC低于训练集的，可能是因为验证集纳入样本量较少所导致的。DCA显示在大多数合理阈值概率范围内，临床-影像组学模型在肿瘤的分期上有突出的效果，一方面原因可能是早期宫颈癌与晚期宫颈癌患者在年龄上的差异所致，另一方面可能是早晚期宫颈癌的肿瘤异质性上的差异所导致的，一般来说晚期宫颈癌肿瘤异质性更明显。

3.4 研究局限性及展望

本研究的局限性：(1)属于回顾性研究，可能会导致选择偏倚。(2)本研究样本量较小，且为单中心研究，需要前瞻性的、多中心研究进一步验证结果。(3)本研究勾画病灶ROI仅基于矢状位r-FOV ADC图，未结合其他序列图。因此，笔者下一步可通过增加样本量且进行多中心研究，并结合其他MRI序列，进一步完善相关宫颈癌的研究。

总之，基于r-FOV DWI ADC图的临床-影像组学模型在预测宫颈癌的临床分期上具有较好的效果，对于临床治疗方式的决策具有一定指导意义。

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基金资助:国家自然科学基金项目(编号:82102025);

文章来源:王艳春,赵建立,黄秋晗,等.基于r-FOV DWI临床-影像组学模型预测宫颈癌临床分期的研究[J].临床放射学杂志,2024,43(07):1147-1153.