1、妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗的可行性和安全性

1.1妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗的可行性

妊娠滋养细胞肿瘤多发生于生育年龄妇女，对保留生育功能有需求。GTN可以分为葡萄胎后GTN和非葡萄胎后GTN，也可以按病灶部位分为无转移性GTN（病变局限于子宫）和转移性GTN（病变出现在子宫以外部位）。约60%GTN继发于葡萄胎，30%继发于流产，10%继发于足月妊娠或异位妊娠，其中侵蚀性葡萄胎全部继发于葡萄胎妊娠，而50%绒毛膜癌继发于足月妊娠，25%继发于葡萄胎，25%继发于其他妊娠。多数GTN发生于生育年龄妇女，匈牙利国家滋养细胞疾病中心报道了34年GTN的统计数据[1]，结果显示平均发病年龄为28.7岁（14～54岁）[1]。另一项总结了27项研究的Meta分析显示，GTN发病年龄中位数25.5～33.1岁[2]，其中约90%患者有生育的愿望与需求。年龄是实行卵巢功能和生育功能保护最重要的基础因素，GTN患者多数处于生育年龄，既为实施保留生育功能治疗提出了现实的需求，又为其创造了基本的有利条件。

1.2GTN总体治疗效果理想

化疗是GTN患者的最主要治疗手段，也是部分患者唯一需要使用的治疗措施，在遵循规范治疗和个体化治疗原则的前提下，治疗效果良好，治愈率高，总体治疗缓解率>80%。目前国内外主流的相关治疗推荐中，对于低危GTN的初始治疗，多数建议采用单一药物化疗的方式，而对于高危型GTN，通常采用多药联合方案进行初始化疗，如果发生耐药通过更改化疗方案，需要采用更改化疗方案和/或采用其他综合治疗，包括必要时手术治疗等仍能达到治愈的目标，几乎全部无转移和低危GTN患者均能治愈[3]。GTN的高治愈率为保留生育功能提供了最基本的安全保障。

1.3妊娠滋养细胞肿瘤的病灶

多数妊娠滋养细胞肿瘤的病灶位于子宫，子宫外生殖器官的累及很少。部分GTN发生远处转移，转移部位最多见的为肺，其次是阴道，其他部位主要包括肝脏、脑、肠道等，而与生育功能密切相关的器官，包括输卵管或卵巢很少被累及，这种病变的基本特征也为生育年龄患者保留生育功能提供了有利的条件。

1.4完成治疗后的生育并未增加妊娠不良结局

化疗过程中患者的正常月经周期会受到影响而发生变化，出现经量减少甚至闭经可能。回顾性研究发现，化疗导致的卵巢功能影响多数是可逆的，月经恢复正常所需要的时间3～6个月。GTN化疗结束后再次妊娠与正常人群相比，不良妊娠结局的发生率，包括流产、胎儿畸形、妊娠并发症等并无增加，而通过对出生婴儿的长期随访，也并未发现与之相关的染色体疾病率增加。一项纳入27项研究的系统回顾性分析[2]，研究GTN化疗后生育结局是否受影响，有生育意愿患者的妊娠率为86.7%，除了死胎率略有增加外，不良妊娠结局与一般人群相似，多药化疗并不增加畸形率。Gulia等[4]回顾分析了70例GTN患者的治疗结束后的妊娠结局，其中16%低危患者和14%的高危患者在化疗后成功妊娠分娩。研究对221例平均年龄为37岁的GTN患者进行长期随访观察，接受化疗的患者中有38例（17%）成功妊娠，其中13例为高危组，共分娩24例健康婴儿。因此，化疗造成的生育功能损害多数都是暂时和可逆的，完成治疗和达到一定的随访时间后再次妊娠是安全的。治疗停止后可以通过抗苗勒管激素测定等方法进行GTN患者化疗后卵巢功能的评估，对于生育困难的患者，也可以通过辅助生育技术助孕[5]。

1.5特殊病理类型的GTN保留生育功能

胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮性滋养细胞肿瘤等均属于罕见的GTN，这类患者对化疗不敏感，而手术是最主要的治疗手段，对于要求保留生育功能的年轻患者，尽可能采取保留生育功能的手术，但由于缺乏大样本的高级别循证医学证据，这类患者保留生育功能的安全性和有效性需要积累更多的可靠证据。

对于GTN的诊治，既要治愈疾病，又要考虑生活质量和生育要求，无论是从患者的年龄、主要的治疗手段和方案、治疗药物的选择、治疗的疗效和再次妊娠的安全性各个方面，都具备保留生育功能的条件和优势，实施保留生育功能的治疗是GTN治疗中的基本原则之一。

2、妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗的主要策略

2.1重视GTN的规范诊断，避免误诊漏诊

GTN诊断多数是依据病史、人绒毛膜促性腺激素动态变化和/或影像学表现作出的临床诊断，其中的关键依据是血HCG动态变化的检测，而组织病理学依据不是诊断所必需的。目前符合以下条件之一即可诊断为葡萄胎后GTN:(1)针对葡萄胎后GTN诊断标准包括每周检测血HCG,3周连续4次测定血HCG呈平台（±10%);(2)每周检测血HCG，两周连续3次测定血HCG上升（≥10%);(3)β-HCG水平持续异常达6个月；(4)出现转移灶；(5)组织学诊断为绒癌。

而对于非葡萄胎后的GTN，虽然目前尚无统一的诊断标准，其主要依据是在足月产、流产或异位妊娠后4周以上，血β-HCG仍持续高水平或一度下降后又上升，排除妊娠残留或再次妊娠。若临床诊断不规范，GTN较易出现误诊或漏诊，有报道将GTN（包括PSTT及ETT）误诊或漏诊为异位妊娠[6]、血栓性微血管病[7]、宫颈癌[8]或阴道癌等[9]。误诊或漏诊均对生育功能保护带来不利影响，若将其他疾病如异位妊娠或葡萄胎宫腔残留等误诊为GTN,则可能会导致过度治疗，采用不必要的化疗，导致化疗药物对生育功能不必要的损害；若发生漏诊则可能会由于没有及时准确实施治疗，导致疾病进展，增加治疗难度，影响疾病预后，甚至相关的生殖器官因误治而导致丧失或损害，影响生育能力或生育时机。避免误诊漏诊的关键在于重视GTN的规范化诊断和治疗，这是保障GTN获得最佳处理的重要保障。

2.2规范及个体化选用化疗药物，减少化疗药物对生育能力的影响

化疗是GTN最主要的治疗手段，需遵循分层个体化的原则，依据诊断标准和预后评分系统对疾病进行分层精准治疗，在保障治疗效果的前提下有效降低化疗不良作用。化疗药物的选择中，需考虑化疗药物对卵巢功能的影响，化疗药物引起性腺损伤的机制目前仍然不清楚[5]。化疗药物中如烷化剂、铂类衍生品、蒽环霉素、紫杉烷类抗生素、植物生物碱、抗代谢物及生物制剂等均为性腺毒性较强的化疗药物[10]，而氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、放线菌素D、博来霉素、长春新碱等均属于低性腺毒性药物。

针对葡萄胎后的处理，不常规推荐采用预防性化疗[11]，尤其是对于年轻有生育要求的妇女，以避免非必需的化疗药物暴露。对于年轻GTN患者，治疗中应选择生殖毒性相对小的药物作为初始治疗，同时需关注第二肿瘤发生率及卵巢功能保护等远期影响，并对患者进行长期的密切随访。低危GTN占所有GTN的60%～95%[12-14]，且以有生育意愿的年轻患者居多，其初始治疗的原则是采用单一药物化疗，一线化疗药物主要包括氨甲蝶呤、放线菌素D、氟尿嘧啶等，均为对卵巢功能低度毒性的药物，单药一线治疗的有效率可达65%～95%[3]。虽然单药初始治疗后仍有10%～20%患者发生耐药，1.3%～8.3%的患者出现复发，但耐药和复发几乎都能通过更换化疗药物重新获得疗效。对于高危GTN，一经诊断,多药联合化疗是最主要的治疗手段，依托泊苷、氨甲蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱（EMA/CO）是国际妇产科联盟等推荐的首选初始化疗方案，完全缓解率可达69%～86%[15]，其他多药联合化疗的方案也可达到较高的完全缓解率[16-17]。化疗方案的选择应依据患者对生育力保护的需求，争取采用最少疗程数的联合化疗达到完全缓解，尽可能减少卵巢或生殖系统处于化疗药物长期暴露中。对于预后评分≥13分的极高危GTN，以及对一线化疗反应较差的脑、肝或广泛转移者，建议初次治疗直接采用依托泊苷、顺铂、氨甲蝶呤和放线菌素D(EP/EMA）等二线化疗方案[18]，但发生耐药的机会仍显著增加，一旦耐药，约有43.8%死于疾病[19]，因此对于初次诊断的极高危GTN，生育部位器官是否保留一般并不影响治疗的结局，制定合理规范的初始治疗方案，联合多种综合治疗手段是治疗成功的关键因素，也为生育功能保留提供了一定的可能性。

2.3合理辅助手术治疗

手术不是治疗GTN最主要的手段，但在处理病灶大出血时的紧急止血、切除耐药病灶的等局部治疗方面仍可发挥积极作用。在保留生育功能的综合治疗过程中，手术主要针对少数化疗后耐药患者孤立耐药病灶切除，或用于不可控制的子宫病灶破裂大出血，可以尽可能保留子宫、减少化疗疗程和药物总剂量，从而减少对卵巢功能的影响。对于GTN化疗耐药的患者，如耐药病灶局限于子宫，子宫病灶切除应在化疗后缩小至可完全切除且无子宫外病灶时方可实施，手术时机一般应选择血HCG接近正常或低水平时的化疗间期，手术前必须精准定位，明确病灶数量和位置，术中不仅要完整切除病灶，还需注意保留子宫正常形态，避免切除过多正常子宫组织，尽可能为生育创造有利条件，术后需继续按标准化疗和随访，严格避孕1年。针对子宫外转移病灶的手术，如肺叶切除术、颅内病灶切除术及其他部位转移耐药病灶切除术，对于控制转移部位出血等症状，以及提高综合治疗效果均有一定的价值。

针对中间型滋养细胞肿瘤PSTT和ETT，由于其对化疗相对不敏感，手术是该类病变的首选治疗手段。若PSTT和ETT患者存在子宫外转移等不良预后因素时，通常需联合全身化疗，以提高治疗成功率，辅助化疗首选依托泊苷、顺铂、氨甲蝶呤和放线菌素D(EP-EMA）或紫杉醇、依托泊苷联合紫杉醇、顺铂（TE-TP）方案。若发生耐药或复发，建议采用博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP），依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂（VIP）方案或者异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）等方案。目前针对PSTT和ETT保留生育功能治疗尚未有明确的指南或共识，对于有强烈渴望生育要求的年轻患者，可以通过充分评估进行选择，如果病灶局限，无显著弥漫性生长，无临床不良预后的相关因素，可考虑保留生育功能。但已有的相关报道数量少，仍需今后更长时间和更多数量的临床研究加以进一步明确。

3、妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗后的生育结局

多数GTN患者属于育龄期妇女，化疗和/或结合必要手术等治疗后使多数GTN患者成功保留了生育能力，在疾病缓解后，妊娠的可能性和安全性成为医患最关心的主题之一，如何实现和完成生育，是共同需要面对的现实问题。

3.1GTN治疗后妊娠的时机和结局

化疗结束1年后妊娠是相对比较安全的时间间隔。研究发现[20]，在化疗结束后6个月内受孕的患者，发生流产、死胎等风险增加，而正常妊娠足月分娩患者的化疗与妊娠之间的时间间隔平均为9.78个月，也有学者[21]总结了255例在化疗结束后12个月以内妊娠者，发现其流产率、异位妊娠率、死胎率均与普通人群相当。由于不良妊娠结局可能会导致治疗性流产，增加对生殖器官的损伤，对于再次生育和最终成功完成生育造成不利影响。因此，目前一般建议化疗结束后需避孕1年，当然对于停止化疗后1年内或者6个月内意外妊娠者，也不建议立即实施终止妊娠，需要严密观察，以明确是否为正常妊娠。

关于GTN患者化疗治愈后的妊娠率和妊娠结局也有较多的报道，较多的回顾性研究显示GTN结束化疗后妊娠结局与一般人群相似[22-24]，并没有发现妊娠率下降，未增加胎儿先天性畸形风险，足月活产率高于70%[22]。治疗过程中无论是单药还是多药化疗，在有妊娠意愿患者中，两组间流产率、胎儿畸形发生率比较，差异无显著性[21]；有学者针对高危GTN采用EMA/CO化疗与低危采用MTX单药化疗患者进行了回顾性分析[25]，发现两组间月经和妊娠结局无明显性差异，活产率分别为74%和76%；但也有报道发现单药组受孕率较高，而联合化疗组的流产率较高[26]，回顾性研究提示单药和多药联合化疗均可安全地应用于有生育意愿的患者，影响妊娠结局的重要因素是年龄和妊娠意愿。

对于化疗耐药或者特殊病理类型GTN患者采用手术治疗者，也有较多成功保留生育功能并完成生育的相关报道。Cheng等[27]总结报道了36例行子宫病灶切除术的GTN患者，34例成功实施子宫病灶切除术保留了子宫，29例有生育要求的患者中，23例次实现足月妊娠。2002年日本学者TsujiY[28]即报道了PSTT成功保留生育功能的个案，患者确诊PSTT后，通过EMA/CO方案化疗使子宫病灶缩小后，手术切除子宫病灶，成功保留了生育功能。以色列学者[29]也报道了采用宫腔镜手术联合EMA/EP方案化疗为PSTT患者保留生育功能，国内学者报道了17例保留生育功能的PSTT，通过开腹或腹腔镜或宫腔镜切除病灶并联合化疗，获得6次成功妊娠，顺利分娩4个健康婴儿。

对于保留生育功能治疗对病变复发的影响，目前没有证据显示GTN保留生育功能治疗会影响肿瘤复发率。有学者[30]回顾性分析实施子宫病变切除保留生育能力的GTN78例，发现保留生育功能治疗并不增加复发率；国内学者报道的17例保留生育功能PSTT患者，与未保留生育功能手术治疗的40例PSTT进行相比，发现生育功能的保留也未增加该组病变的复发率。

3.2GTN保留生育功能需要多学科协作

恶性肿瘤保留生育功能的国际指南建议医生与所有育龄患者（患儿的父母/监护人）讨论因癌症或其治疗而导致不孕的风险，建议在癌症治疗之前尽早进行肿瘤生育咨询，以帮助患者做出决策[31]。GTN患者全面的生育力保护需要妇科肿瘤、生殖医学专家及团队之间紧密联系，联合制定个体化方案，提高生育成功率。生殖技术的应用可以为个体化治疗提供更多选择，如胚胎冷冻技术、卵巢组织的冻存和移植、化疗前卵巢组织的冻存及药物的预防性应用等，均为生育存在困难的保留生育功能患者提供了一线生机。当然保留了生育器官并非一定能成功生育，有很多其他因素影响妊娠生育结局，心理治疗和肿瘤治疗同样重要，心理疏导、肿瘤科普等工作也均为整体治疗的有机组成部分。

4、问题与挑战

GTN治疗中生育功能保留已成为常态化问题，需要尽可能减少手术、化疗对生育功能的损害。随着妇科肿瘤治疗模式的不断发展和国内妇女生育状态的变化，在GTN保留生育功能治疗中面临一些新问题和挑战，主要包括：(1)随着平均生育年龄的推迟和二孩政策的全面实施，年龄相关的GTD恶变为GTN的概率增加，而非最佳生育年龄的GTN患者往往仍具有强烈的生育要求，如何在保证疗效前提下保留生育功能，减少生殖能力损害，提高非最佳年龄患者的生育能力已成为新的挑战；(2)GTN的治疗周期长，治疗后仍然需要较长避孕时间，可能会延误最佳的生育时机，如何优化GTN的治疗体系，进一步减少对生育的不良影响；(3)GTN治疗后的生育能力下降，目前仍缺乏准确的评估体系和确实有效的保护措施；(4)新的治疗手段，包括PD-1/PD-LID抗体药物在耐药GTN综合治疗中的应用及对生育的影响等。面对新的问题和挑战，既要保证患者保持高治愈率，实现长期生存、降低复发风险，又要维护生殖健康，实现保留生育功能，对治疗措施的实施提出了更高的要求和挑战，需要妇瘤、生殖等多学科更加密切合作，不断更新理念和知识，积极开展该领域的高质量的临床研究，期待今后能有更多高级别循证医学证据提供临床实践。

王芬芬,程晓东.妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗策略[J].中国临床医生杂志,2020,48(04):408-412.

基金:国家重点研发计划项目(2019YFC1005204).