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细胞凋亡与自噬在卵巢癌化疗耐药中的研究进展

2024-07-11 65 上传者：管理员

摘要：卵巢癌是全球第3大常见的妇科恶性肿瘤[1]。研究[2]显示，中国卵巢癌年发病率在所有女性生殖系统肿瘤中排名第3,死亡率居首位。由于其起病隐匿，不易发现，只有不到20%的早期卵巢癌患者(国际妇产科联合会，Ⅰ期和Ⅱ期)可以被诊断出来，大多数卵巢癌患者发现时已为晚期，5年生存率不足50%,严重威胁女性的生命健康[3-4]。目前，卵巢癌患者初始治疗方案包括规范的手术分期，减瘤术、大部分患者术后需要补充化疗[5-6]。

关键词：
化疗耐药
卵巢癌
恶性肿瘤
细胞凋亡
自噬
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卵巢癌是全球第3大常见的妇科恶性肿瘤[1]。研究[2]显示，中国卵巢癌年发病率在所有女性生殖系统肿瘤中排名第3,死亡率居首位。由于其起病隐匿，不易发现，只有不到20%的早期卵巢癌患者(国际妇产科联合会，Ⅰ期和Ⅱ期)可以被诊断出来，大多数卵巢癌患者发现时已为晚期，5年生存率不足50%,严重威胁女性的生命健康[3,4]。目前，卵巢癌患者初始治疗方案包括规范的手术分期，减瘤术、大部分患者术后需要补充化疗[5,6]。多数卵巢癌患者对以铂类为基础的化疗敏感。然而，使用这种治疗方案的患者中约有70%会复发[7]。复发的癌症患者通常对标准的铂类药物获得耐药，化疗耐药的发生已成为卵巢癌患者治疗失败及高临床死亡率的主要原因[4]。研究[8]发现，肿瘤细胞可通过多种机制抵抗化疗药物的杀伤作用，其中包括异常的细胞凋亡及自噬。目前导致卵巢癌化疗耐药的机制还不完全清楚。在卵巢癌化疗耐药中，自噬与细胞凋亡研究较多且存在争议，细胞凋亡和自噬之间的关联尚未见报道。故本文对卵巢癌化疗耐药中自噬与细胞凋亡的研究进行综述。

1、细胞凋亡、自噬及化疗耐药

细胞凋亡和自噬均属于程序性细胞死亡方式(PCD)[9]。PCD是一种由严格的遗传机制控制以维持内环境稳态的自主性细胞死亡过程。凋亡细胞死亡是PCD最特异的类型，也是目前抗癌药物的主要作用机制。自噬是PCD最常见的类型，抑制自噬有利于消除肿瘤[10]。顺铂类化疗药物主要通过激活肿瘤细胞凋亡途径发挥抗肿瘤作用[7]。癌细胞可通过多种途径逃避凋亡以实现永生化，而逃避凋亡是癌细胞产生化疗耐药的重要机制[11]。癌细胞中自噬的细胞保护作用被认为是一种潜在的化疗耐药机制，也有研究结果显示，自噬的细胞保护功能有助于对抗卵巢癌耐药，靶向自噬相关分子可能增加癌细胞的化疗敏感性[12,13]。

2、细胞凋亡在卵巢癌化疗耐药中的研究进展

细胞凋亡是多细胞生物中由基因控制的、多种酶参与的高度保守的代谢过程[14]。其特点是细胞停止生长、分裂，并最终受控死亡，也被称为Ⅱ型程序性细胞死亡。化疗的有效性在很大程度上取决于卵巢癌细胞接受药物诱导的凋亡的能力[15]。铂制剂通过诱导DNA损伤和错配修复，触发细胞凋亡途径，诱导细胞死亡，从而发挥抗肿瘤作用[16]。因此细胞凋亡抵抗是化疗耐药的重要标志之一，抑制凋亡可以直接影响癌症对化疗药物的敏感性，导致化疗耐药，防止癌细胞逃避凋亡是逆转化疗耐药的一个很有前景的治疗策略[9]。

作为重要的细胞凋亡调节因子，B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族与卵巢癌化疗耐药密切相关。在先前的研究中，通过检测12株人卵巢癌细胞系的Bcl-2,发现Bcl-2的表达水平与顺铂敏感性呈负相关。卵巢癌耐药细胞系(SKOV-3、59M、OvCaR-3)中Bcl-2蛋白表达相对较低，而敏感细胞系(41M、CH1)中Bcl-2蛋白表达较高[11]。此外，在卵巢癌化疗耐药的多细胞球体中，通过siRNA敲除Bcl-2也显示了增强的细胞凋亡[17]。Livin属于凋亡抑制蛋白(IAPs)家族，是caspase抑制剂，通过特异性抑制caspase 3、7及9来防止细胞凋亡[18]。相关研究已证明了Livin在卵巢肿瘤中的过表达，尤其在晚期肿瘤、CA-125水平较高、化疗耐药肿瘤、转移及总体生存不良的患者中表达更明显。Livin促进了肿瘤进展，增加了化疗耐药性，并导致卵巢癌患者预后不良[19]。这进一步提示细胞凋亡调节在决定OC细胞对铂的敏感性方面发挥了关键作用。P53是一种众所周知的抑癌基因。P53基因的突变可以通过降低细胞对激活凋亡反应的敏感性来增加对各种DNA损伤剂(包括顺铂)的抵抗力[5]。在卵巢癌患者中发现了P53基因突变和功能异常。P53功能缺失可能会影响其诱导细胞凋亡的功能，从进而导致铂耐药，这可能是导致化疗耐药的原因[19]。通过腺病毒基因转移将野生型P53蛋白导入A2780/CP顺铂耐药细胞，使这些细胞对铂类细胞毒性非常敏感，进一步支持P53参与顺铂耐药[5]。

另有研究[20]表明，通过阻断JAK/STAT3、WNT/β-连环蛋白、MET/HGF等细胞信号通路也可实现细胞凋亡。在OC中，STAT3过度激活与铂反应降低和预后不良相关。Wnt途径的调节导致了化疗耐药，抑制Wnt/β-连环蛋白途径可增加对铂类药物的反应。c-MET可抑制癌细胞的凋亡并诱导化疗耐药。

3、自噬在卵巢癌化疗耐药中的研究进展

3.1 激活自噬可导致化疗耐药

顺铂是卵巢癌化疗的一线治疗药物。研究[5]表明，顺铂可通过泛素结合蛋白p62 ( SQSTM1 )或HMGB1诱导卵巢癌细胞自噬。研究人员使用自噬抑制剂后，观察到卵巢癌细胞的自噬被抑制，顺铂所致的细胞死亡和凋亡明显增加[21]。自噬对卵巢癌顺铂耐药的发生起到促进作用。过往研究表明NF-E2相关因子、癌蛋白及YES相关蛋白均可增加人类卵巢癌细胞的自噬，导致顺铂耐药[22]。PBK高表达可促进HGSOC的自噬，并通过ERK/mTOR信号通路增强对DDP的耐药性。PBK抑制剂OTS514在体外和体内均增强了DDP的细胞毒性。葡萄糖被己糖激酶2(HK2)磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，这是糖酵解的限速步骤。OC中HK2的高表达增强了DDP诱导的ERK1 / 2磷酸化和自噬，从而引起耐药。U0126阻断MEK/ERK通路，抑制DDP诱导的自噬[10]。

3.2 抑制自噬可提高化疗敏感性

自噬是卵巢癌化疗的一个拮抗因子，铂耐药的卵巢癌与自噬的上调有关。抑制铂耐药卵巢癌细胞的自噬，可提升化疗效果[23]。研究[5]发现，靶向自噬相关分子可能会增加癌细胞的化疗敏感性。ATG7和ATG14的敲除可以抑制卵巢癌细胞的基本自噬，并促进顺铂诱导的细胞死亡。自噬是肿瘤细胞化疗耐药的关键。在分子水平上，自噬通过多种方式参与了卵巢癌化疗耐药。早期生长反应1 ( EGR1 )在转录水平调控MIR152,EGR1- MIR152下调ATG14抑制自噬，提高OC细胞对DDP的敏感性[24]。VEGFA的表达与自噬介导的化疗耐药有关，敲除VEGFA可抑制自噬并增强对顺铂耐药肿瘤细胞的杀伤效率[25]。与DDP敏感的SKOV-3细胞相比，耐DDP的SKOV-3/DDP细胞含有更多的溶酶体，从而维持了SKOV-3/DDP的自噬。靶向溶酶体以抑制自噬可有效增强了DDP诱导的细胞毒性，并通过触发线粒体-溶酶体串扰而启动SKOV-3/DDP细胞死亡[26]。此外，多种药物也通过自噬发挥作用，比如淫羊藿苷、诺比林均通过激活AKT途径抑制自噬，进而增加DDP耐药OC细胞的化疗敏感性，并促进多药耐药的OC细胞的凋亡[10]。

3.3 自噬可提升顺铂敏感性

一些研究表明自噬也可以促进化疗敏感性[27]。PTEN是位于染色体10号上的抑癌基因，是一种磷酸酶，被认为是自噬的调节因子，并与Beclin-1共同作用诱导自噬反应。PTEN通过抑制PI3K / AKT信号通路发挥抑癌作用。研究[7]发现，在化疗耐药的卵巢癌中，PTEN与Beclin-1的表达均降低。由此推断PTEN 与 Beclin-1的低表达导致自噬活性降低，从而导致卵巢癌耐药的发生发展。

4、自噬与凋亡在卵巢癌化疗耐药中的研究

4.1 细胞凋亡与自噬之间的关系

细胞凋亡和自噬是细胞内最基本的两个过程。细胞凋亡，主要依赖caspase 和细胞色素 C,以凋亡小体等形式发挥作用。自噬，则以形成自噬溶酶体的方式发挥作用。相关研究已经证实，细胞的自噬与凋亡过程紧密关联。首先，细胞凋亡与自噬共享多个调控分子。例如自噬相关蛋白 Beclin-1 可以和抗凋亡蛋白 Bcl-2 家族成员通过 BH3 结构域相互作用。这将分别阻碍了 Beclin-1 参与自噬体的形成以及 Bcl-2 结合凋亡蛋白，通过这种相互作用既抑制了自噬，同时又促进了细胞凋亡[28]。其次，二者在信号通路上存在着千丝万缕的联系。自噬和凋亡均可被PI3K/Akt/m-TOR信号通路抑制。PI3K/Akt/mTOR信号通路的过度激活与化疗耐药和肿瘤转移有关，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路可恢复卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性[5]。自噬可出现在细胞凋亡进程中，二者相互作用。自噬可使凋亡相关Caspase失活而抑制凋亡，Caspase可裂解自噬相关蛋白抑制自噬。特定情况下自噬还通过激活Caspase8并促进凋亡抑制剂IAP的降解促进凋亡[28]。

4.2 化疗药物可通过调节自噬、细胞凋亡之间的关系发挥作用

基于自噬和凋亡的结合，一些治疗策略通过调节二者的关系可以增强OC中的疗效。calpain可裂解细胞质中的 Atg5,裂解后的Atg5在线粒体中与Bcl-xl结合，通过释放细胞色素C诱导细胞凋亡[29]。白藜芦醇(Res)可诱导SKOV-3细胞自噬，抑制肿瘤细胞的凋亡。当抑制自噬时，Res可以有效地促进细胞凋亡，防止正常细胞癌变[30]。APG-1387是一种凋亡抑制蛋白(IAPs),在诱导OC细胞凋亡的同时，增加了Lc3-I向Lc3-Ⅱ的转变和Beclin1的表达。抑制自噬增强了APG-1387诱导的细胞凋亡[31]。黄芩素(BA)可诱导Beclin-1和ERK的保护性自噬，促进细胞凋亡[32]。

4.3 细胞凋亡、自噬二者的关系与卵巢癌化疗耐药

细胞凋亡、自噬二者的关系与卵巢癌化疗耐药密切关联。研究发现，卵巢癌铂耐药细胞可以通过自噬途径缓解内质网应激，从而抑制线粒体依赖的细胞凋亡。经BH3-Only蛋白模拟S1处理后，caspase可介导自噬相关蛋白Beclin1的裂解而抑制自噬。Beclin1裂解后的片段通过线粒体诱发细胞色素c的释放激活caspase, 导致细胞凋亡[33]。这些结果表明，顺铂或其他化疗药物引起的自噬等适应性反应可以抑制线粒体依赖的细胞凋亡，导致肿瘤细胞对化疗耐药。此外，化疗药物等多种应激因子可同时诱导肿瘤细胞自噬和凋亡，而通过基因敲除或自噬抑制剂氯喹抑制自噬可降低p62、LC3-Ⅱ等自噬标志性蛋白的表达，增加化疗药物对肿瘤细胞凋亡的敏感性[34]。这提示抑制自噬，可提高化疗药物诱导的细胞凋亡能力，是逆转化疗耐药的一种有前景的临床治疗手段。此外，通过引入基因干预，可显著增强化疗药物对癌细胞的抗肿瘤活性。例如，siRNA 可使Bcl-2等抗凋亡因子沉默表达，进而将癌症耐药转化为化疗诱导的细胞凋亡[27]。p62/SQSTM1作为一个共同参与自噬和凋亡调节的关键分子，其过度磷酸化可激活自噬并抑制细胞凋亡，被认为是卵巢癌顺铂耐药的一个标志[10]。研究[35]发现，与人卵巢癌SKOV3细胞相比，人卵巢癌顺铂耐药的SKOV3/DDP细胞内源性p62的高表达有助于自噬，通过细胞内降解系统缓解内质网应激，拮抗细胞凋亡。

5、小结与展望

作为一种新兴的精确治疗OC化疗耐药的策略，利用自噬与细胞凋亡交叉协同作用，以多种方式诱导细胞死亡，将成为未来OC化疗耐药治疗的热点，值得学者们关注。本研究通过对细胞凋亡、自噬与OC化疗耐药相关的研究进行综述，进一步阐明了细胞凋亡、自噬与OC化疗耐药的关系。这些研究为寻找治疗靶点、逆转难治性OC的耐药性和建立预后模型提供了理论基础。然而，在梳理的过程中，发现OC的治疗和耐药性持续存在。自噬是卵巢癌化疗耐药的关键，如何利用好自噬与细胞凋亡之间的关联，开发更多的自噬诱导剂或保护性自噬抑制剂与化疗或维持治疗相结合，提高卵巢癌的疗效，甚至逆转其耐药性，是一个重要的研究方向。因此，细胞凋亡、自噬及OC化疗耐药的关系值得重视，尚需全面深入的探讨。

参考文献:

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文章来源:卢绪凤,徐爱群.细胞凋亡与自噬在卵巢癌化疗耐药中的研究进展[J].中国妇幼保健,2024,39(14):2771-2774.